李鑫 陈维领 宫亮

肺癌是目前世界上发生率和病死率最高的肿瘤，小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌总数15%左右[1-2]。SCLC因其侵袭力强、瘤体倍增时间短、早期即可发生远处转移，而成为恶性程度最高的肺癌类型。易发生脑转移(brain metastases, BM)是SCLC的重要特征，约有15%的患者在确诊时已存在脑转移,这类患者中位生存期仅为4～6个月，2年内脑转移中的累计发生率超过50%[3-5]。SCLC患者一但出现脑转移，预后极差。随着肺癌诊治手段的进步，伴有脑转移的SCLC患者生存期较前有所提高。但由于SCLC脑转移机制尚未完全明确，SCLC脑转移的防治仍然是目前影响SCLC患者生活质量和生存期的重大挑战之一。本文对近年来放疗、化疗、手术治疗、靶向治疗、免疫治疗在SCLC脑转移的预防、治疗现状和进展进行综述。

一、放疗

1. 预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI): PCI因其疗效肯定、方便易行是目前临床上广泛应用于预防SCLC脑转移的措施。Schild等[6]分析了739例已放化疗的SCLC患者，其中459例患者之后接受了PCI，结果显示PCI组的1年、3年生存率为56%、18%均优于对照组的32%、5%(P<0.05)。另一项回顾性研究将204例已化疗的局限期(limited disease, LD)SCLC患者分为观察组45例，予以PCI，对照组189例未行PCI，结果发现观察组和对照组的中位生存期分别为16.5个月和12.6个月(HR：0.63，95%CI：0.41～0.96，P=0.033)，两组1年内脑转移率分别为17.1%、55.9%，表明PCI显著降低了脑转移的风险(HR：0.48，95%CI：0.30～0.76，P=0.001)[7]。也有研究表明PCI并不能延长广泛期(extensive disease, ED)SCLC患者的总生存期(overall survival, OS)。一项Ⅲ期临床试验将224例无脑转移的广泛期SCLC患者随机分成PCI组113例、对照组111例，结果发现两组中位生存期分别为11.6个月和13.7个月(HR:1.27, 95%CI：0.96～1.68，P=0.094)，由于广泛期的SCLC患者预计生存期和一般状况都较局限期患者差，因此PCI治疗多用于局限期的SCLC患者[8]。目前关于PCI研究最多的是治疗时机和分割计量的选择。美国中北癌症治疗组研究发现25Gy/10次放疗方案较30Gy/15次获益更大，但美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中目前推荐30Gy/15次，从依从性及经济角度讲，常用25Gy/10次方案[6]。为了患者更多获益，PCI治疗时机的选择也至关重要。有研究将同步放化疗后完全缓解的129例局限期的SCLC患者进行了研究，结果提示早期(最后一个化疗周期之前或胸部放疗结束前)行PCI较晚期(放化疗结束后)显著提高了4年无脑转移生存率(P<0.001)[9]。为了减少PCI产生的副作用，PCI治疗前须再次综合评估患者情况，包括头颅在内的全身转移瘤状况、神经认知功能状态、体力状况(performance status, PS)评分等。对于预期寿命小于3月、已有认知功能障碍、一般状况差(PS评分3～4分)的SCLC患者不推荐行PCI[7]。

2. 全脑放射治疗(whole brain radiotherapy, WBRT): WBRT主要适用于转移瘤数目>3个且瘤径<3 cm，瘤体部位不宜手术或定向放疗，手术或定向放疗后的辅助治疗，而WBRT后复发者，不应再行WBRT[10]。NCCN指南推荐WBRT的标准治疗方案为30Gy/10次或37.5Gy/15次。根据患者实际情况还可适当减量，现最常用的方案为30Gy/10次。WBRT同步化疗是近些年普遍认可的转移瘤治疗方法，现有不少将替莫唑胺(Temozolomide)联合全脑放疗的研究。Deng等[11]的一项研究将有脑转移的238例NSCLC患者随机分为WBRT联合Temozolomide组和WBRT组，WBRT、Temozolomide均按常规计量使用，二组颅内客观反应率和疾病控制率为34.9%和20.2%(P=0.01)、98.4%和92.7%(P=0.03)，两组的无进展生存期(progress free survival, PFS)分别为5.9个月和4.9个月(P=0.002)。两组的中位生存期分别为8.5个月和5.9个月，但无统计学意义(P=0.11)。且联合组的毒副作用无显著增加，表明WBRT联合Temozolomide对于脑转移瘤安全有效。由于WBRT可致海马体受损，其副作用主要是神经认知功能障碍。王聪等[12]研究了110例脑转移的SCLC患者，共有424个颅内转移瘤，其中96.7%的转移瘤都位于距海马5 mm外的区域，余下的3.7%转移瘤在海马5 mm内的区域，且海马解剖区域内无转移瘤，由此认为避开海马区的WBRT是可行的，即使海马区出现了转移瘤也可采用定向放疗补救。

3. 立体定向放射(stereotactic radiosurgery, SRS): SRS是通过对颅内病灶精确定位，一次性集中大剂量放射线于病灶，使病灶局部坏死。它具有有微创、安全、快捷、疗效可靠，并发症少等优点。近年来出现了十分先进的射波刀、质子刀，其精度高，能最大限度减少对正常组织的损伤。目前普遍认为SRS治疗的适应症有：颅内多发转移瘤、体积较小、瘤径<3 cm、瘤体位置较深以及WBRT效果不佳或复发者[13]。Rava等[14]研究了40名脑转移的SCLC患者，共有132个脑转移灶，接受了12Gy-22Gy的放疗量。结果发现110个直径<2 cm的转移灶仅1个复发，而转移灶直径>2 cm且放疗量小于16Gy更易复发，表明SRS控制较小病灶有良好效果。由于SRS只针对转移瘤靶区作用，而靶区外的正常脑组织容易形成新的转移瘤，所以临床上常把SRS与其他治疗方法联合。一项纳入了5个研究的Meta分析[15]将763例脑转移患者作为观察对象，其中202例只行WBRT，196例只行SRS，365例接受WBRT和SRS联合治疗，结果显示联合组比另两组有更好的局部控制(WBRT与联合组，HR=2.05，95%CI:1.36～3.09，P=0.0006;SRS组与联合组HR=1.84，95%CI：1.26～2.70，P=0.002)。且联合组的副作用与另两组相比无明显差异(联合组与WBRT，OR=1.16，95%CI：0.77～1.76，P=0.48；联合组与SRS组OR=0.92，95%CI：0.59～1.42，P=0.71)。Elaimy等[16]研究发现SRS联合手术治疗脑转移患者获益明显优于单用SRS。

二、化疗

化疗一直是治疗SCLC的重要方式，EP方案作为近30年国际公认的一线化疗标准方案，其重要地位至今未变。血脑屏障在很大程度上妨碍了化疗药物进入大脑，所以化疗很少作为初始手段来治疗脑转移患者。

鸦胆子油乳是一种具有抗肿瘤活性的中药制剂，也属于细胞周期非特异性抗肿瘤药。该药乳粒直径约1 μm，可快速通过血脑屏障，不仅具有抗癌作用，还能有效改善患者免疫力及造血功能，从而减轻患者因放化疗产生的副作用[17]。殷丽玲等[18]将43例肺癌脑转移患者分成观察组(23例)和对照组(21例)，观察组予以常规放疗联合鸦胆子油乳治疗，对照组仅予以常规放疗，研究发现两组治疗后，对照组的NK细胞和T淋巴细胞数量较观察组明显下降(P<0.05)，但两组有效率相当(P>0.05)。

Temozolomide作为第二代烷化剂，常用于颅内原发肿瘤及转移瘤的治疗[19]。陈晨等[20]将50例治疗后达到部分缓解或完全缓解的SCLC患者分为治疗组30例和对照组20例，治疗组予常规单用Temozolomide维持化疗(最多6个周期)，对照组仅予以PCI，结果发现两组脑转移发生率、中位生存时间、1年生存率及副作用均无统计学差异。Hardee等[21]研究表明Temozolomide对治疗微小脑转移瘤更有效，联合全脑放疗在治疗脑转移瘤中疗效肯定，且Temozolomide较SRS有更高的有效率和控制率。然而放疗可对血脑屏障产生可逆的损伤作用，这给化疗药物通过血脑屏障提供了机会，临床上常采用放化疗联合的方式来治疗各种脑转移瘤。

三、手术治疗

外科手术是目前治疗脑转移瘤最为直接有效的方式。欧洲神经肿瘤协会(EANO)推荐的手术治疗适用于：颅内治疗数量不超过3个，瘤径≥3 cm，瘤体呈坏死或囊性水肿外观，瘤体位于后颅窝，全身症状已消失或控制，KPS评分不低于60，系统治疗或放疗效果欠佳的患者[22]。手术治疗可迅速解除颅内占位、降低颅压，使局部病灶能够得到有效控制，从而改善生活质量。但外科手术仍然不能避免恶性肿瘤复发这一难题，因此临床上常采用手术联合放疗的方式。欧洲的一项Ⅲ期临床试验表明：脑转移瘤患者头颅手术治疗后辅以放疗能明显降低患者颅内转移瘤复发率，但并不能延长OS[23]。Kim等[24]研究了22例NSCLC伴脑转移瘤的患者，予以手术切除脑转移瘤后，生活质量得以改善，但OS并没有延长。因此专家们对于手术治疗脑转移瘤意见并不统一。

四、靶向治疗

靶向治疗是目前肿瘤生物领域研究的热点，NSCLC患者已从靶向治疗中明显获益。但由于SCLC异质性极高,且SCLC标本难以获取，导致基因组领域研究进展缓慢。有研究将110例SCLC患者的肿瘤标本行基因组分析，发现TP53和RB1这两个基因突变率最高，分别为80%、40%，而且二者在SCLC细胞系中也有相当高的突变率[25]。因此作为潜在靶点的TP53和RB1正在深入研究中。

贝伐珠单抗(Bevacizumab)是目前应用最广泛的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂。一项Ⅲ期临床试验将204例广泛期SCLC患者随机分成对照组103例，予顺铂加依托泊苷化疗，另101例患者为观察组，在对照组的基础上联用Bevacizumab[26]。中位随访34.9个月，对照组和观察组的中位OS分别为8.9个月和9.8个月(P>0.05)，1年生存率分别为25%和37%(P>0.05)，PFS分别为5.7个月和6.7个月(P=0.03)，观察组最常见的不良反应为高血压。Bevacizumab不增加严重毒副反应，能改善SCLC患者PFS，但不能改善SCLC患者的OS。

沙利度胺(Thalidomide)是一种广谱的抗肿瘤血管生成药，有研究将其联合卡铂或顺铂用于广泛期SCLC的治疗，结果表明Thalidomide不能使该类患者获益，且明显增加了血栓形成的风险，因此临床上应用较少[27]。

基质金属蛋白酶在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用，但研究发现基质金属蛋白酶抑制剂代表药物—马马司他并不能延长SCLC患者OS，同时还产生关节强硬和手、臂及肩部疼痛等副作用，因此并未继续深入研究[28]。此外，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)在SCLC中呈高表达,但一项Ⅱ期临床研究发现IGF抑制剂和常规化疗相比，不能提高SCLC患者PFS[29]。Bcl-2抑制剂也在SCLC患者中进行了多次临床试验，但均无阳性结果。c-kit抑制剂的代表药物伊马替尼在治疗慢性髓细胞白血病和胃肠道间质瘤中效果显著，但尚无成功治疗SCLC的报道，而有报道称c-kit单抗在裸鼠模型上获得了满意疗效，表明c-kit抑制剂在治疗SCLC中仍然有进一步研究价值[30]。抗体偶联药物(antibody drug conjugates, ADCs)不仅可特异识别癌细胞的表面抗原，还能利用自身携带的高效小分子药物靶向杀灭癌细胞，这是一种颇有前景的药物，近年来备受关注[31]。初步研究表明该类药物对SCLC具有良好的疗效，该类药物的Ⅱ期研究也正在进行中[32]。

五、免疫治疗

随着分子生物学和免疫学的发展，免疫治疗受到人们的广泛关注。临床上治疗SCLC最常用的是CIK(cytokine-induced killer cell)细胞。Ding等[33]研究发现在化疗基础上联合CIK治疗的NSCLC患者OS较对照组明显增加，且并未出现不良反应，相信CIK同样适用于包括SCLC在内的其他肿瘤的治疗。Pan等[34]采用多因素分析法比较了单一化疗(60例)和化疗后辅以CIK治疗(33例)的NSCLC患者的疗效，结果表明后者疗效明显优于前者。此外，被称为免疫检查点(immune checkpoint)的程序死亡受体-1(programmed death-1, PD-1)和具有细胞毒性的T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)的相关研究也在如火如荼的进行中。一项Ⅱ期临床实验显示：依匹单抗联合紫杉醇、卡铂与安慰剂组相比，并不能提高初治广泛期SCLC患者PFS和OS，进一步临床研究也正在进行中。近期另一项关于一线化疗后有进展的晚期SCLC的Ⅱ期临床实验表明：纳武单抗(nivolumab)及纳武单抗联合依匹单抗治疗方案具有抗肿瘤作用且相对安全，为Ⅲ期临床试验进一步评估二者疗效提供了依据。

六、小结与展望

预防SCLC脑转移是提高SCLC患者生存率的关键，近年来对SCLC脑转移的研究越来越多，但仍有很多临床问题亟待解决。PCI的早期疗效肯定，但对术后的SCLC和广泛期SCLC的效果仍有争议。全脑放射治疗和立体定向放射治疗各有优势，二者结合能取得较好的疗效，但目前对二者的最佳分割剂量仍有争议。目前多数SCLC患者只采用了单纯的化疗，客观有效缓解率(objective response rate, ORR)为60%～80%，完全缓解率仅20%～40%，当化疗效果不佳时可联合放疗治疗原发病灶，而仅有少部分局限期的SCLC患者可予手术治疗。多数化疗药物不能通过血脑屏障，对脑转移瘤疗效甚微。由于手术治疗脑转移瘤存在局限性和后遗症，临床开展较少，术后需要联合其他治疗方式。

免疫治疗开辟了肿瘤治疗的新途径，备受关注的PD-1抗体即将问世，其能否达到预期效果令人期待。靶向治疗是当前肿瘤治疗的大趋势，尽管在SCLC领域成果不多，但SCLC中TP53和RB1的高突变率的发现，为SCLC的靶向治疗提供了新思路，其他肿瘤靶向治疗研究取得的重大进展也必将给SCLC的研究带来启发和思考。

1 钱桂生. 肺癌不同病理类型发病率的变化情况及原因[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2011, 4(1): 1-6.

2 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1): 5-29.

3 Hu L, Zhang J, Zhu H, et al. Biological characteristics of a specific brain metastatic cell line derived from human lung adenocarcinoma[J]. Med Oncol, 2010, 27(3): 708-714.

4 Socha J, Kepka L. Prophylactic cranial irradiation for small-cell lung cancer: how, when and for whom?[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2012, 12(4): 505-517.

5 Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P, et al. Small cell lung cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2013, 11(1): 78-98.

6 Schild SE, Foster NR, Meyers JP, et al. Prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer: findings from a North Central Cancer Treatment Group Pooled Analysis[J]. Ann Oncol, 2012, 23(11): 2919-2924.

7 ChenY, Li J, Hu Y, et al. Prophylactic cranial irradiation could improve overall survival in patients with extensive small cell lung cancer: A retrospective study[J]. Strahlenther Onkol, 2016, 192(12): 905-912.

8 Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 663-671.

9 Sas-Korczynska B, Korzeniowski S, Wojcik E. Comparison of the effectiveness of “late” and “early” prophylactic cranial irradiation in patients with limited-stage small cell lung cancer[J]. Strahlenther Onkol, 2010, 186(6): 315-319.

10 Tsao MN, Lloyd N, Wong RK, et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, (4): CD003869.

11 Deng X, Zheng Z, Lin B, et al. The efficacy and roles of combining temozolomide with whole brain radiotherapy in protection neurocognitive function and improvement quality of life of non-small-cell lung cancer patients with brain metastases[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1): 42.

12 王聪, 张国荣. 脑转移瘤全脑放疗避开海马的可行性研究[J]. 河北医药, 2016, 38(9): 1312-1314.

13 Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(4): 387-395.

14 Rava P, Sioshansi S, Dipetrillo T, et al. Local recurrence and survival following stereotactic radiosurgery for brain metastases from small cell lung cancer[J]. Pract Radiat Oncol, 2015, 5(1): e37-e44.

15 Khan M, Lin J, Liao G, et al. Comparison of WBRT alone, SRS alone, and their combination in the treatment of one or more brain metastases: Review and meta-analysis[J]. Tumour Biol, 2017, 39(7): 1010428317702903.

16 Elaimy AL, Mackay AR, Lamoreaux WT, et al. Multimodality treatment of brain metastases: an institutional survival analysis of 275 patients[J]. World J Surg Oncol, 2011, 9: 69.

17 左铮云. 鸦胆子油药理作用研究概况[J]. 实用中西医结合临床, 2005, 5(6): 88-90.

18 殷丽玲, 马小青. 鸦胆子油乳剂联合放疗治疗22例脑转移肺癌的临床研究[J]. 中国民族民间医药, 2014, 23(5): 39-40.

19 Rao JU, Coman D, Walsh JJ, et al. Temozolomide arrests glioma growth and normalizes intratumoral extracellular pH[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 7865.

20 陈晨, 王浩渊. Temozolomide对小细胞肺癌脑转移的预防作用[J]. 热带医学杂志, 2016, 16(7): 901-904.

21 Hardee ME, Formenti SC. Combining stereotactic radiosurgery and systemic therapy for brain metastases: a potential role for temozolomide[J]. Front Oncol, 2012, 2: 99.

22 Soffietti R, Abacioglu U, Baumert B, et al. Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors: guidelines from the European Association of Neuro-Oncology (EANO)[J]. Neuro Oncol, 2017, 19(2): 162-174.

23 Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(2): 134-141.

24 Kim SY, Hong CK, Kim TH, et al. Efficacy of surgical treatment for brain metastasis in patients with non-small cell lung cancer[J]. Yonsei Med J, 2015, 56(1): 103-111.

25 George J, Lim JS, Jang SJ, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer[J]. Nature, 2015, 524(7563): 47-53.

26 Tiseo M, Boni L, Ambrosio F, et al. Italian, Multicenter, Phase Ⅲ, Randomized Study of Cisplatin Plus Etoposide With or Without Bevacizumab as First-Line Treatment in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: The GOIRC-AIFA FARM6PMFJM Trial[J].J Clin Oncol, 2017, 35(12): 1281-1287.

27 Lee SM, Woll PJ, Rudd R, et al. Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Natl Cancer Inst, 2009, 101(15): 1049-1057.

28 Shepherd FA, Giaccone G, Seymour L, et al. Prospective, randomized,double-blind, placebo-controlled trial of marimastat after response to first-line chemotherapy in patients with small-cell lung cancer: a trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(22): 4434-4439.

29 Belani CP, Dahlberg SE, Rudin CM, et al. Three-arm randomized phaseⅡstudy of cisplatin and etoposide(CE) versus CE with either vismodegib(V) or cixutumumab(Cx)for patients with extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC) (ECOG 1508)[J]. J Clin Oncol, 2013(31): 7508.

30 Yoshida C, Tsuji AB, Sudo H, et al. Therapeutic efficacy of c-kit-targeted radioimmunotherapy using 90Y-labeled anti-c-kit antibodies in a mouse model of small cell lung cancer[J]. PLoS One, 2013, 8(3): e59248.

31 Perez HL, Cardarelli PM, Deshpande S, et al. Antibody-drug conjugates:current status and future directions[J]. Drug Discov Today, 2014, 19(7): 869-881.

32 Bauer TM, Spigel D, Ready N, et al. ORAL02.01: Safety and Efficacy of Single-Agent Rovalpituzumab Tesirine, a DLL3-Targeted ADC, in Recurrent or Refractory SCLC: Topic: Medical Oncology[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(11S): S252-S253.

33 Ding X, Cao H, Chen X, et al. Cellular immunotherapy as maintenance therapy prolongs the survival of the patients with small cell lung cancer[J]. J Transl Med, 2015, 13: 158.

34 Pan QZ, Tang Y, Wang QJ, et al. Adjuvant cellular immunotherapy in patients with resected primary non-small cell lung cancer[J]. Oncoimmunology, 2015, 4(9): e1038017.