任海丹，吕奇玮，王书军，卢云，安仕广，夏芳

根据中国2010年慢性病调查，我国约有3.3亿成年人罹患高血压病[1]，高血压是发生卒中的重要因素，有效地控制血压可以显著减少卒中的发生。然而，血压并非降得越低越好，有研究发现高血压患者在降压治疗中，当血压下降到一定水平时，主要的心脑血管疾病的发生率会下降，但继续降低血压时，心脑血管事件发生率反而上升，即所谓的J型曲线（J shaped curve）现象[2]。目前，关于J型曲线现象仍存有争议，并未获得多数研究者的认可[3-4]。本研究初次采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）来评估血压与卒中之间的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2009年1月-2013年10月于我院门诊或住院接受治疗的2149例高血压患者。纳入标准：患者符合高血压诊断标准，收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg，或既往明确患有临床诊断的高血压，或正服用高血压药物的患者。排除标准：①既往发生明确诊断卒中的患者；②不需要药物干预的高血压患者（通过改善生活方式血压控制良好的患者）；③继发性高血压；④观察期间死于其他原因的患者；⑤资料不全或失访的患者。共排除90例患者，其中既往卒中史8例，不需要药物控制者25例，继发性高血压21例，死于其他原因者23例，资料不全13例。最终入选病例为2059例。

1.2 血压采集 常用监测血压的方法有诊室血压、动态血压和家庭血压[5]，对于初次确诊高血压的患者一般采用诊室血压或动态血压，家庭血压为患者自我管理的方式自测血压（self blood pressure measurement，SBPM），多采用经过认证的便携式电子血压计，每周至少测量血压2次，对于血压不稳或更换降压药者，可做每日多次监测。约50%的患者每年安排做一次动态血压监测。患者的血压值采用个体化治疗后的数值为准，取所有监测血压的均值，以减少误差。高血压的个体化治疗是根据每个患者的具体情况选用适合的降压药物，考虑的因素包括年龄、心率、合并疾病以及是否合并靶器官损伤等，同时根据个体使用后降压的有效性或不良反应，最终制定用药方案；对于部分难治性高血压（128例，占6.2%），可以采用上述多种血压测量方法，检出顽固性高血压一般采用3种以上不同的降压药物治疗（包括利尿剂）。

1.3 随访 所有病例均在门诊或病房完成病史采集、用药及检查等情况的记录，并由专职医务人员输入电脑资料库，每半年进行门诊随访或电话随访。电话随访时如果有发生卒中者，即通知患者家属将患者的卒中资料带到医院，包括影像学资料或出院小结等，核对无误后输入资料库。研究终点为卒中，卒中的诊断依据主要根据临床表现、体格检查、影像学诊断[计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振]以及数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），包括缺血性卒中和出血性卒中[6]。随访时间终点为2015年7月。

1.4 统计学分析 使用统计学软件SPSS 20和R软件（R-3.3.0，www.r-project.org），计数资料以百分率表示，连续变量用表示；用Kaplan-Meier法评估随访期间卒中的发生率，组间差异采用log-rank检验，Cox比例风险模型分析影响卒中的独立危险因素。采用RCS拟合Cox回归模型来评估不同的血压截点与卒中的关系：采用R软件的rms包中rcspline.plot函数，以SBP或DBP为x变量，以随访时间为y变量，结局变量为卒中，节点设置为“3”。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 患者临床基线资料 2059例患者中，男1296例（62.9%），女763例（37.1%）；患者平均年龄（67.1±13.2）岁，吸烟829例（40.3%），饮酒者858例（41.7%），平均体质指数（26.4±3.8）kg/m2，糖尿病432例（21.0%），心房颤动201例（9.8%），平均收缩压（137.9±13.7）mmHg，平均舒张压（89.5±8.5）mmHg，平均总胆固醇（5.1±1.5）mmol/L，平均甘油三酯（1.9±1.7）mmol/L，平均高密度脂蛋白胆固醇（1.3±0.7）mmol/L，平均低密度脂蛋白胆固醇（2.7±0.9）mmol/L，服用抗凝药457例（22.2%），服用降脂药物359例（17.4%），服用1种/2种/3种及以上降压药分别为835例（40.6%）/1054例（51.2%）/170例（8.2%），颈动脉狭窄308例（15.0%）。

2.2 卒中累计发生率 随访期间，共有289例发生卒中，176例为缺血性卒中，113例为出血性卒中；其中男216例，女73例。经Kaplan-Meier法评估，1、3、5年累积卒中发生率分别为2.5%、8.8%和16.6%（图1）。

2.3 RCS评估SBP和DBP的截点 经RCS拟合Cox模型评估，发现血压的高低与是否发生卒中呈非线性关系，对于SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg的患者（图2），以及DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg的患者（图3），卒中的发生风险增加，即卒中发生的血压截点数值为SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg和DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg。

图1 患者卒中累计发病率

图2 收缩压与发生卒中的非线性关系

图3 舒张压与发生卒中的非线性关系

2.4 Cox比例风险回归模型分析 先将所有变量逐一进行单因素分析，对于连续性变量，根据各变量的参考范围进行二分类处理，SBP和DBP根据RCS的截点进行分类（图2～3）。经log-rank检验，单因素有意义的变量为吸烟史、糖尿病、心房颤动、SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg、DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg、体质指数＞26 kg/m2、总胆固醇＞5.0 mmol/L和颈动脉狭窄是影响卒中的危险因素（P＜0.05），其余的变量差异均无显著性（表1）。

将单因素分析有统计差异的变量进一步行Cox比例风险模型分析发现，吸烟史（HR2.32，95%CI1.36～3.13，P=0.009）、糖尿病（HR2.07，95%CI1.18～3.05，P=0.011）、心房颤动（HR1.89，95%CI1.16～2.98，P=0.014）、SBP＜110 mmHg（HR1.62，95%CI1.11～2.24，P=0.032）或＞150 mmHg（HR1.79，95%CI1.21～2.72，P=0.013）和颈动脉狭窄（HR2.47，95%CI1.37～4.18，P=0.008）是卒中的独立危险因素（表2）。

表1 单因素分析

3 讨论

在病因推断、剂量效应研究中，时常要分析自变量和应变量的数量关系，广义线性模型如Logistic回归是应用广泛的分析工具，它的一个重要假设是应变量和自变量的关系呈线性，但这个假设在很多条件下很难得到满足；RCS是在回归样条的基础上附加要求：样条函数在自变量数据范围两端的两个区间内是线性函数[7]。本研究对一项2059例高血压患者超过5年的随访发现，卒中的发生与血压为非线性关系，对于SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg以及DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg的患者，高血压患者卒中的发生风险增加（图2～3）。经Cox风险比例模型多因素分析后发现，相比于SBP 110～150 mmHg区间范围，SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg卒中的发生风险明显升高，是影响卒中的独立危险因素；而多因素分析中DBP未得到证实，可能的原因为脑血管的血液灌注主要受SBP的影响，DBP影响较小。

表2 COX比例风险模型多因素分析

高血压的治疗已从单纯降压到有效血压管理，包括血压达标、综合控制及合理药物治疗等多方面[8]。根据2010年我国新的高血压指南[9]，卒中患者血压应＜140/90 mmHg，然而指南并没有提示血压控制的底线，血压也并非控制越低越好。

以糖尿病心血管风险控制行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）及国际维拉帕米缓释片/群多普利研究（International Verapamil-Trandolapril Study，INVEST）为代表的研究均显示[10-11]，对伴糖尿病或冠状动脉粥样硬化性心脏病的高危高血压患者，在强化治疗下如血压过低，其临床获益受限、风险增加。高危人群的个体化治疗理念在“J”形曲线的争议中逐渐被接受。

本研究第一次就高血压患者血压控制与发生卒中的关系进行分析，采用RCS拟合Cox回归模型的方法进行分析，发现随着血压连续变化其与卒中的发生关联强度呈非线性升高：SBP为110～150 mmHg，卒中的发生风险较低，而SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg卒中发生风险显著升高，为卒中发生的危险因素，限制性立方样条将定量数据（血压值）与结局发生的关联强度结合实现了关联强度剂量反应关系连续性呈现[12]，直接证明了J型曲线的存在。

研究还发现，吸烟、糖尿病、心房颤动以及颈动脉狭窄也是影响卒中的独立危险因素，这与目前国际上使用最广泛的卒中发病风险评估系统——美国弗莱明翰心脏研究卒中十年发病风险评分量表的结果是一致的[13]，该评分量表以年龄、收缩压水平、吸烟、糖尿病史、其他心血管疾病病史、心房颤动以及左心室肥厚作为变量，采用量表形式对调查对象的各指标进行评分，根据总得分预测未来十年发生卒中的风险。

本研究有如下局限：①不同年龄人群、合并糖尿病的患者，影响卒中的血压J型曲线截点值是多少，未做进一步探讨；②没有进一步评估几种危险因素的叠加引发卒中的风险。

1 李镒冲，王丽敏，姜勇，等. 2010年中国成年人高血压患病情况[J]. 中华预防医学杂志，2012，46：409-413.

2 Cruickshank JM，Thorp JM，Zacharias FJ. Bene fi ts and potential harm of lowering high blood pressure[J].Lancet，1987，1：581-584.

3 Kjeldsen SE，Berge E，Bangalore S，et al. No evidence for a J-shaped curve in treated hypertensive patients with increased cardiovascular risk：The VALUE trial[J].Blood Press，2016，25：83-92.

4 Kang YY，Wang JG. The J-curve phenomenon in hypertension[J]. Pulse (Basel)，2016，4：49-60.

5 王文，张维忠，孙宁玲，等. 中国血压测量指南[J]. 中华高血压杂志，2011，19：1101-1115.

6 Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42：227-276.

7 罗剑锋，金欢，李月宝，等. 限制性立方样条在非线性回归中的应用研究[J]. 中国卫生统计，2010，27：229-232.

8 孙宁玲. 高血压防治策略：从血压达标到血压的管理[J].中国卒中杂志，2013，8：599-602.

9 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010[J]. 中华心血管病杂志，2011，39：579-615.

10 ACCORD Study Group，Cushman WC，Evans GW，et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med，2010，362：1575-1585.

11 Pepine CJ，Handberg EM，Cooper-DeHoff RM，et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST)：a randomized controlled trial[J]. JAMA，2003，290：2805-2816.

12 Desquilbet L，Mariotti F. Dose-response analyses using restricted cubic spline functions in public health research[J]. Stat Med，2010，29：1037-1057.

13 D'Agostino RB，Wolf PA，Belanger AJ，et al.Stroke risk pro fi le：adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study[J]. Stroke，1994，25：40-43.