韩红波 刘春姿

浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

正常眼压性青光眼（normal-tension glaucoma,NTG）是常见原发性青光眼类型之一，发病隐匿，致盲率高，发病率呈逐年上升趋势[1]。其视神经损害发病机制尚未完全清楚，许多患者在眼压得到有效控制后依然出现进行性视功能损害，有研究认为原发性青光眼有血液流变学及血流动力学的双重改变，患者眼部存在不同程度的血液循环障碍，最终导致视网膜血液供应减少，视神经营养不良，视功能受损[2-3]。本研究给予眼压已控制在目标范围的NTG患者口服金纳多口服液，观察患者治疗前后最佳矫正视力、视野、血流动力学、视神经厚度、视盘盘沿面积的变化，探讨金纳多口服液对进展性NTG血流动力学及视神经的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年6月1日至2016年12月31日在本院眼科就诊的，眼压已控制在目标范围的进展性NTG患者60例(60只眼)为研究对象。诊断标准：参照英国Moorfields眼科医院诊断标准[4]进行NTG诊断。未经治疗24h平均眼压≤21mmHg（1mmHg=0.133kPa），且从未测量到眼压＞24mmHg（Goldmann压平眼压计）；房角开放；无造成青光眼视神经病变的继发原因，如既往外伤性眼压升高、长期应用皮质类固醇药物、葡萄膜炎病史等；有典型青光眼视神经损害（青光眼杯形成及盘沿丧失）；常规视野检查发现与青光眼视神经损害一致的视野缺损；青光眼损害呈进行性。纳入标准：（1）本院眼科门诊患者；（2）符合NTG诊断标准，目前正在接受常规治疗；（3）有进展性视野恶化（如系双眼患者只选视功能恶化速度快的1只眼）；（4）通过磁共振成像或CT检查排除影响视神经或视野的眼内及颅内病变；（5）年龄30～75岁，男女不限；（6）受试者同意并签署知情同意书。排除标准：（1）绝对期青光眼患者﹙视野仅残存中心视岛或颞侧视岛﹚；（2）严重心血管系统疾病患者；（3）有严重肝肾疾病患者；肿瘤患者。中止、删除标准：（1）疗程未结束而出现过敏反应或严重不良反应者；（2）不遵守医嘱者；（3）在临床实验过程中不愿意继续进行临床实验，向研究者提出中止临床实验要求者。本研究经浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准。将患者按随机数字表法分为对照组和治疗组，各30例（30只眼）。

1.2 治疗方法 对照组进行常规治疗（降眼压眼药水或手术治疗），治疗组在常规治疗的基础上添加银杏叶提取物（ginkgo biloba extract，GBE），商品名为金纳多口服液（Ginaton，又称 EGb761），规格：30mL：1.2g，批号：2090316，德国威玛舒培博士药厂生产。口服2次/d，1mL/次，5个月为1个疗程，连续治疗3个疗程，共15个月。

1.3 观察指标

1.3.1 最佳矫正视力检查 采用标准对数视力表（GB11533-89，江苏省丹阳市光学仪器厂产品）测量戴镜达到的最好视力。

1.3.2 视野检查 采用Octopus 900全自动电脑视野计，选G2程序，选择前后两次结果差别不大的视野作为基线。观测平均视野缺损（mean visual field defects,MD）的变化。

1.3.3 彩色多普勒超声检测眼底血管血流 采用8500彩色超声多普勒显像仪（美国惠普有限公司产品）观察眼血流动力学情况。分别测定眼动脉（ophthalmic artery，OA）、睫状后短动脉（short posterior ciliary artery，SPCA）、视网膜中央动脉（central retinal artery，CRA）的收缩期流速﹙peak systolic velocity，PSV﹚、舒张末期流速﹙end diastolic velocity，EDV﹚、阻力指数﹙resistive index，RI﹚，其中 RI=﹙PSV-EDV﹚/PSV。检查由同一熟练操作者完成。检查前休息15~30min，待患者心率平稳后再行检查。室内自然光线下，受检者仰卧位，轻轻闭目，眼睑表面涂少许藕合剂，探头轻置于眼睑上，不对眼球加压，调整声束与OA、SPVA、CRA血流方向尽量一致，不一致时测量多普勒角度。取样容积部位：CRA选择在视神经暗区内视盘水平后2mm处；SPCA选择在视神经颞侧（本研究检测SPCA颞侧支）靠近视神经暗区，距眼球后约3～6mm以内；OA选择在视神经暗区鼻侧距眼球后约10~15mm处，检查OA时嘱患者向对侧转动眼球以助于声束与OA血流方向平行。

1.3.4 视神经纤维层厚度及视盘盘沿面积 采用OSE-2000光学相干断层扫描仪 (深圳市斯尔顿科技有限公司)，用视神经纤维层扫描模式﹙RNFL THICKNESS﹚，进行视神经纤维层厚度（retinal nerve fiber layer thickness,RNFL）检测，在以视乳头中心为圆心，直径为3.46mm的圆周内进行盘周视网膜环形扫描。记录图像并存储于计算机中。利用OCT图像分析系统对RNFL切面进行厚度检测。重复测量3次。用视盘扫描模式﹙OPTICAL DISC﹚，由4mm长的6个位置呈间隔30°的放射状扫描线交点对准视盘中心进行扫描。记录图像并存储于计算机内，用视盘分析软件，记录盘沿面积。

治疗后每5个月两组患者均进行上述检查一次，共3次。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，计量资料用±s表示，试验组与对照组组间比较采用两独立样本t检验。计数资料两组间比较采用卡方检验。采用重复测量方差分析对组间效应、时间效应及组间时间交互效应进行分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser进行校正。采用两两比较中的Bonferroni法对组内治疗后各时间点与治疗前比较。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 治疗前两组间的病例数、性别、年龄、视力、眼压、视野，经统计学处理差异无统计学意义（P>0.05），说明治疗前两组一般资料均衡性较好，具有可比性。见表1。

2.2 两组患者最佳矫正视力情况 治疗组与对照组、不同时间点的最佳校正视力的差异无统计学意义，(F组别=0.021，P=0.885；F时间点=1.585，P=0.214)，但组别与时间因素之间存在交互效应 (F组别*时间点=14.236，P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者CRA各血流指标情况比较

表1 两组患者的一般情况比较（±s）

表1 两组患者的一般情况比较（±s）

组别 n 性别（M/F） 年龄(岁) 视力 眼压(mmHg) 视野(dB)治疗组对照组30 30 14/16 15/15 52.83±10.43 56.17±11.40 0.80±0.16 0.72±0.20 14.49±2.74 15.46±4.85 10.78±2.77 11.27±1.31

表2 治疗前后患者最佳矫正视力的比较（±s）

表2 治疗前后患者最佳矫正视力的比较（±s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 0.70±0.16 0.72±0.20 0.67±0.19**0.74±0.17 0.73±0.19**0.66±0.20**0.72±0.13 0.68±0.19**

2.3.1 两组患者PSV的比较 两组间PSV的检测结果差异无统计学意义(P>0.05)，不同时间点同一组内PSV检测结果的差异有统计学意义(P<0.05)，组别与时间因素之间存在交互效应。见表3。

表3 治疗前后两组患者PSV的检测结果比较（±s,cm/s）

表3 治疗前后两组患者PSV的检测结果比较（±s,cm/s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，*P<0.05。

组别 n治疗组对照组30 60治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月12.40±3.57 11.68±2.73 11.89±3.23*12.03±3.48 12.71±2.74 11.39±2.78*13.38±3.47*12.11±3.09*

2.3.2 两组患者EDV的比较 两组间EDV的检测结果差异无统计学意义(F组别=0.524，P=0.472)，不同时间点同一组内的EDV检测结果的差异有统计学意义(F时间点=23.497，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应(F组别*时间点=6.684，P=0.001)。见表4。

表4 治疗前后两组患者EDV的检测结果比较（±s,cm/s）

表4 治疗前后两组患者EDV的检测结果比较（±s,cm/s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 3.39±1.44 3.92±1.40 3.89±1.30**3.96±1.44 3.77±1.58**3.97±1.43 3.98±1.04**4.20±1.52**

2.3.3 两组患者RI的比较 两组间、不同时间点的RI检测结果的差异有统计学意义(F组别=9.897，P=0.003；F时间点=49.770，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应 (F组别*时间点=74.477，P<0.001)。见表5。

2.4 两组患者SPCA各血流指标情况比较

表5 治疗前后两组患者RI的检测结果比较（±s）

表5 治疗前后两组患者RI的检测结果比较（±s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 0.78±0.13 0.81±0.11 0.78±0.09 0.76±0.14**0.58±0.12**0.83±0.19 0.59±0.16**0.78±0.20

2.4.1 两组患者PSV的比较 两间PSV的检测结果差异无统计学意义 (F组别=0.776，P=0.382)，不同时间点同一组内PSV检测结果的差异有统计学意义(F时间点=15.875，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应(F组别*时间点=7.241，P=0.001）。见表6。

表6 治疗前后两组PSV的检测结果比较（±s,cm/s）

表6 治疗前后两组PSV的检测结果比较（±s,cm/s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 12.40±2.82 12.21±2.54 12.35±2.69 11.50±2.85**12.31±2.86 11.89±2.31**12.15±3.03 11.18±2.44**

2.4.2 两组患者EDV的比较 两组间EDV的检测结果差异无统计学意义(F组别=0.962，P=0.331)，不同时间同一组内的EDV检测结果的差异有统计学意义(F时间点=78.170，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应(F组别*时间点=15.832，P<0.001)。见表7。

表7 治疗前后患者EDV的检测结果比较（±s,cm/s）

表7 治疗前后患者EDV的检测结果比较（±s,cm/s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 3.73±1.39 3.31±0.95 3.22±1.41**3.31±1.44 4.07±1.56**3.70±1.50**4.42±1.77**3.73±0.95**

2.4.3 两组患者RI的比较 两组间RI的检测结果差异无统计学意义(F组别=1.858，P=0.178)，不同时间点的RI检测结果的差异有统计学意义(F时间点=54.743，P<0.001)，组别与时间因素之间不存在交互效应 (F组别*时间点=0.431，P=0.635)。见表8。

表8 治疗前后患者RI的检测结果比较（±s）

表8 治疗前后患者RI的检测结果比较（±s）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 0.75±0.15 0.82±0.13 0.77±0.23 0.82±0.16 0.63±0.19**0.71±0.24**0.65±0.19**0.72±0.25**

2.5 两组患者视野情况 两组间视野差异无统计学意义(F组别=0.008，P=0.930)，不同时间点视野差异有统计学意义(F时间点=550.682，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应(F组别*时间点=12.730，P<0.001)。见表9。

表9 两组患者治疗前后视野变化比较（dB）

2.6 两组患者RNFL变化 两组间、不同时间点RNFL差异有统计学意义 (F组别=7.749，P=0.007；F时间点=1215.951，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应(F组别*时间点=28.629，P<0.001)。见表10。

表10 两组患者治疗前后RNFL的比较（±s,υm）

表10 两组患者治疗前后RNFL的比较（±s,υm）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 134.17±14.94 125.40±22.24 129.80±12.25*125.37±21.46 113.27±14.74*96.97±14.07*97.17±15.85*80.47±13.56*

2.7 两组患者视盘盘沿面积变化 两组间视盘盘沿面积差异无统计学意义(F组别=3.087，P=0.084)，不同时间点视盘盘沿面积差异有统计学意义(F时间点=1029.674，P<0.001)，组别与时间因素之间存在交互效应(F组别*时间点=124.927，P<0.001)。见表11。

表11 两组患者治疗前后视盘盘沿面积比较（±s,υm）

表11 两组患者治疗前后视盘盘沿面积比较（±s,υm）

注：治疗后各时间点与治疗前基线组内纵向比较，**P<0.01。

组别 n 治疗前 治疗后5个月 治疗后10个月 治疗后15个月治疗组对照组30 30 123.67±16.33 130.93±20.77 124.67±15.70 122.60±13.27**108.70±14.33**99.57±12.13**100.40±11.76**78.43±11.29**

2.8 安全性评价 治疗组治疗期间有1例胃肠道不适现象，未作特殊处理自行缓解。

3 讨论

青光眼是全世界排名第二的致盲眼病，且位列不可逆致盲眼病第一位。据Quigley等[5]研究表明，到2020年，全世界原发性青光眼的数量将达到7 690万，其中双眼盲近1 110万。Shiose等[6]报道在日本所有青光眼发病中NTG发病率最高，大于40岁的人群中可以达到2.04%。在我国，吕秀琴等[7]报道NTG患者人群中的发病率约为0.15%，年龄在41岁以上者占94%，男性多于女性，男﹕女=12﹕5。随着人类寿命延长和社会老龄化，发病率越来越高，NTG致盲后不能复明。目前临床上主要治疗方法是降低眼压。通过降眼压药物或滤过手术，尽管多数患者眼压得到有效控制，但仍有部分患者视功能继续恶化，最终丧失有用视功能。显然单纯从降低眼压的角度去治疗NTG的视神经损害是远远不够的，在有效控制眼压的同时，如何有效保护和恢复NTG视神经病变患者的视功能，是当前视觉科学领域亟待攻克的难关之一。

关于NTG的发病机制尚不清楚。有研究表明，视网膜神经节细胞﹙retinalganglion cells，RGCs﹚慢性进行性丢失是NTG最主要的病理生理学特征。NTG的视神经本身存在某种异常如供血不足，导致视神经对眼压的耐受性降低，即使在正常眼压视神经也会受到损害，同时血管功能失调造成了视乳头在眼压升高或因低血压引起眼灌注压降低时的缺血改变，导致缺血再灌注损伤。NTG可能与其他慢性缺血性终末器官病变有相同的发病机制，每日重复的缺血再灌注损伤，引起累积的RGCs损伤，慢性进行性RGCs的丢失，表现为青光眼解剖及视功能上的改变[8-9]。

视盘的血液主要由CRA和SPCA提供。CRA是眼动脉在眼眶内主要分支之一，从视神经表面穿出，分为上下两部供应视网膜内五层及视神经乳头表面的神经纤维层，是视网膜神经节细胞唯一供养血管，它的循环状态直接影响着神经节细胞的生理功能，因此OA、CRA、SPCA的血流参数能反映视神经乳头局部的血供状态[10-12]。国内外研究显示[9,13-16]，NTG患者CRA的PSV和EDV均降低，CRA的RI升高，因此得出结论：NTG患者眼球后血流动力学较正常者降低。本次研究采用彩色超声多普勒检测金纳多口服液治疗后的NTG患者的血流动力学，发现治疗组第1个疗程结束各观察指标较入组时差异无统计学意义，第2个疗程、第3个疗程结束复查CRA、SPCA的EDV、PSV较治疗前显著增加，RI明显降低，而MD下降速度、RNFL变薄趋势、视盘盘沿面积变窄速度与对照组比较有显著差异。提示经过一定疗程（≥10个月）治疗，SPCA和CRA的血液流速明显提升，从而提升了视盘的血供而改善青光眼视神经病变。血液流速的意义虽不等同于血流量，眼血流超声多普勒检测到的是血流速度，而眼球后血管管径目前在活体并无有效的测量方法，但血液流速与流量间有正相关性[17]。本研究也反证了缺血与青光眼进展之间的关系。

祖国医学把正常眼压性青光眼归于“青盲”范畴[18]，认为目为肝之窍，为肝之外候。《灵枢》说：五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精，肝脏气机舒畅条达，肝血上荣于目，则能辨色视物；肝气郁结，气机不畅则血行滞涩，水湿不化则神水流出不畅，瘀滞于内，脉络瘀阻，目窍闭塞而神光泯灭。所以“青盲”总的病机就是肝郁气滞血瘀，治拟疏肝理气活血。国内很多学者运用疏肝理气、补肾活血等自拟方治疗取得一定疗效[19]，但自拟方组方复杂，每味药剂量变化难以掌握，临床观察例数少，对于药物能否长期安全使用缺乏验证。中药银杏叶有活血化瘀通络作用，银杏叶提取物其有效成分是24%的总黄酮（ginkgo-flavone glycolsides）和6%的萜类银杏内酯 (ginkgolides)；银杏苦内酯(bilobalide），最初由德国药剂师应用于临床。最初用于治疗神经元变性疾病，特别是以继发性神经细胞损害为特征的神经系统病变，如老年性痴呆、帕金森病，取得了一定疗效[20]。国内外临床和基础研究已经证实金纳多具有扩张血管改善微循环、抗血小板激活因子（PAF）、抗氧化清除和抑制氧自由基、保护细胞线粒体、抑制谷氨酸毒性等药理作用[21-23]。利用大鼠视神经夹伤模型和大鼠急性高眼压模型，对金纳多口服液分别采用口服和腹腔注射给药的方法，证实该药确切的RGCs保护作用[24]。Quarant等[25]采用安慰剂对照的、前瞻性随机双盲交叉试验观察金纳多口服液对NTG患者视野指数有明显改善。林东晓等[26]对40例（60只眼）原发性青光眼患者经药物或手术控制眼压的患者分成两组，对照组常规治疗，观察组患者在常规治疗的基础上加服银杏叶制剂，结果显示经治疗后患者视力、视野和VEP均有改善，且观察组在疗效上明显优于对照组，说明应用银杏叶制剂治疗眼压已控制的原发性青光眼具有较好的视功能保护作用。本研究结果则明确金纳多口服液对进展性NTG视神经保护作用的可能作用机制和调控环节，为深入研究银杏叶制剂防治青光眼进展的疗效和药理作用机制提供临床依据，为青光眼患者个性化治疗提供参考，改变了目前青光眼降眼压治疗方式单一的状况。

本研究为探索性研究，以后将开展多中心研究，扩大入组例数，延长观察时间，增加重复次数，以排除结构及功能检查的正常波动性及测量变异性。未来的目标，在于明确缺血原因与青光眼进展的因果关系。

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