赵明磊，毕齐

20%～30%的心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者合并冠状动脉粥样硬化性心脏病[1]，且21%的心房颤动患者需行经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠脉旁路移植术[2]。心房颤动是缺血性卒中的重要危险因素之一，可显著增加急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者住院期间缺血性卒中发生[3]。二级预防方面，国内外指南或共识指出，心房颤动患者需使用口服抗凝药物（oral anticoagulants，OAC）预防缺血性卒中等栓塞事件，ACS尤其PCI术后患者需行抗血小板治疗以减少心血管事件[4-8]。2014欧洲关于非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）合并ACS和拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗凝治疗管理共识（简称2014年欧洲共识）指出，NVAF合并ACS患者分别应用CHA2DS2-VASc评分（非瓣膜性心房颤动卒中风险评分）和HAS-BLED评分（不稳定、年龄、药物治疗或者饮酒评分）评估卒中和出血风险指导抗栓治疗，但目前ACS合并心房颤动患者住院期间和二级预防抗栓策略的选择仍是挑战[9]。本研究回顾性调查既往NVAF合并急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者抗栓治疗实际应用情况，并比较住院期间双抗治疗和肠外抗凝联合双抗治疗两者间的抗栓疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 检索首都医科大学附属北京安贞医院2010年1月1日-2015年12月31日因AMI住院且出院诊断为AMI和心房颤动患者785例，纳入既往NVAF合并AMI患者143例，其中男96例，平均年龄（67.90±9.71）岁。纳入标准：①年龄≥18岁，男女不限；②临床诊断符合NVAF合并AMI，其中AMI包括急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），且NVAF病史≥1个月；③病例信息完整，资料齐全。排除标准：①活动性出血；②伴出血风险增加疾病如血小板＜50×109/L、动脉瘤和凝血功能障碍等；③伴严重疾病如严重肝肾功能不全、恶性肿瘤等；④伴华法林和肠外抗凝等抗凝药物或阿司匹林等抗血小板药物禁忌证；⑤患者或家属拒绝抗凝治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 采集内容 采用回顾性分析病历方法，阅读住院病历资料。所有的医疗记录由1名医生调查，保证收集数据一致性，填写纸质病例报告表，然后输入电子数据库。采集如下内容：①一般资料（包括年龄、性别、住院天数）。②既往病史：有无高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、PCI术史、脑梗死或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、脑出血、消化道出血。③风险评估：卒中风险评估（CHA2DS2-VASc评分）和出血风险评估（HAS-BLED评分）。④住院期间抗栓治疗和出院带药情况：包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛抗血小板治疗及肠外抗凝（普通肝素、低分子肝素、依诺肝素、磺达肝癸钠和比伐芦定）和OAC（华法林、达比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班）。⑤住院期间不良事件：包括出血性事件、缺血性事件和全因死亡事件。其中出血性事件采用出血学术研究会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血定义：分为总出血事件（BARC 2～5）；轻微出血事件（BARC 2）；重大出血事件（BARC 3a，3b，3c和5）[10]。缺血性事件包括缺血性卒中、ACS再发和外周动脉栓塞。

1.2.2 抗栓治疗情况 ①住院期间：双抗（阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛）；肠外抗凝联合双抗；华法林联合双抗；单抗（阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛）；抗凝联合单抗（肠外抗凝或华法林联合单抗）；单独抗凝（肠外抗凝或华法林）。②出院带药：双抗；华法林联合双抗；单抗；抗凝联合单抗；单独抗凝。将住院期间使用双抗治疗和肠外抗凝联合双抗患者分为双抗组和三抗组，比较两组间基线资料、住院期间缺血性事件和出血性事件发生。

1.2.3 相关定义 ①心房颤动诊断标准根据2012年欧洲心脏病学会（The European Society of Cardiology，ESC）心房颤动患者管理指南，其中NVAF指不包含风湿性心脏病（二尖瓣狭窄为主）与心脏瓣膜置换术后的心房颤动[4]。②急性心肌梗死：STEMI诊断标准根据2012年ESC的STEMI管理指南[6]；NSTEMI诊断标准根据2015年ESC的非ST段抬高型ACS（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）管理指南[5]。③CHA2DS2-VASc评分包括充血性心力衰竭（左心室射血分数≤40%）、高血压病、年龄≥75岁、糖尿病、卒中/TIA/血栓栓塞、血管疾病（既往心肌梗死、外周动脉疾病或主动脉斑块）、年龄65～74岁、性别（女性），其中年龄≥75岁和卒中/TIA/血栓栓塞各为2分，其余均为1分[11]。HAS-BLED评分包括高血压病、异常肝肾功能、卒中、出血、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）不稳定、年龄＞65岁、药物或饮酒，其中异常肝肾功能各为1分、药物或饮酒各为1分，其余均为1分[12]。④缺血性事件：缺血性卒中需影像学检查或经神经科医生会诊证实存在。ACS再发定义为住院期间再发胸痛、胸闷等症状并且心电图出现相应缺血性改变等。外周动脉栓塞需经超声证实血栓存在。⑤全因死亡事件定义为各种原因导致患者死亡。

1.3 统计学方法 使用SPSS 22.0统计软件。计量资料如符合正态分布用（）表示，不符合正态分布采用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数（率）表示，采用χ2检验及Logistic多因素回归分析。以P＜0.05为差异有显著性（连续正态分布变量应用独立样本t检验，不符合正态分布的变量采用秩和检验，所有分析采用双侧检验）。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共纳入既往NVAF合并AMI患者143例，平均年龄（67.90±9.71）岁；男性96例（67.1%），女性47例（32.9%）；NS T EMI 72例（50.3%），S T EMI 71例（49.7%）；平均住院（8.07±6.32）d；CHA2DS2-VASc评分≥2分132例（92.3%）；HAS-BLED评分≥3分58例（40.6%）；既往合并高血压105例（73.4%），糖尿病37例（25.9%），脑梗死或TIA 31例（21.7%），冠状动脉粥样硬化性心脏病62例（43.4%），PCI术后26例（18.2%），脑出血1例（0.7%），消化道出血5例（3.5%）；住院期间行PCI术68例（47.6%）。

2.2 既往NVAF合并AMI患者抗栓治疗情况 ①入院前使用华法林抗凝治疗比例占12.6%（18/143例）。②住院期间：大部分患者使用肠外抗凝联合双抗治疗，比例占71.3%（102/143例）；其次23.1%（33/143例）使用双抗治疗。其余抗凝联合单抗治疗占2.1%（3/143例），均选用肠外抗凝联合单抗；华法林联合双抗、单抗和华法林单独抗凝治疗比例分别占0.7%（1/143例）、2.1%（3/143例）和0.7%（1/143例）。③出院患者：134例出院患者中超过2/3患者使用双抗治疗，占76.9%（103/134例）；其次10.4%（14/134例）仅使用单抗治疗。而华法林联合双抗比例仅占4.5%（6/134例），其余抗凝联合单抗占6.0%（8/134例），华法林单独抗凝占2.2%（3/134例），但无使用新型口服抗凝剂。

2.3 双抗组和三抗组基线资料比较 双抗组和三抗组两组间基线资料比较，差异无显著性。见表1。

2.4 住院期间双抗组和三抗组不良事件比较①143例既往NVAF合并AMI患者平均住院天数（8.07±6.32）d，住院期间出现不良事件21例（14.7%），缺血性事件6例（4.2%），出血性事件9例（6.3%），全因死亡事件9例（6.3%）。②出血性事件：双抗组轻微出血1例；三抗组重大出血1例（住院期间因脑出血死亡），轻微出血7例。双抗组总出血事件、重大出血事件和轻微出血事件发生率均低于三抗组（3.0%vs7.8%，0vs1.0%，3.0%vs6.9%），但两组间差异无显著性（P＞0.05）。③缺血性事件：双抗组1例患者同时发生脑梗死、外周动脉栓塞和ACS再发（住院期间因脑梗死死亡），TIA 1例。三抗组脑梗死1例（经头颅计算机断层扫描证实存在大面积脑梗死，于神经外科行去骨瓣减压术，住院期间死亡），ACS再发3例。双抗组总缺血性事件、脑梗死/TIA、外周动脉栓塞的发生率均高于三抗组（6.1%vs3.9%，6.1%vs1.0%，3.0%vs0），但两组间差异无显著性（P＞0.05）。见表2。

表1 既往NVAF合并AMI患者住院期间双抗组和三抗组基线资料比较

3 讨论

心房颤动是缺血性卒中的危险因素之一[3]。2012年ESC的心房颤动指南中建议CHA2DS2-VASc≥2分的NVAF患者需OAC抗凝治疗[4]。本研究中143例入选患者存在NVAF病史≥1个月，CHA2DS2-VASc评分≥2分占92.3%（92/143例），而院前使用OAC抗凝治疗患者仅占12.6%（18/143例），提示大多数既往NVAF合并AMI患者卒中栓塞风险高，而院前使用抗凝比例更低。

表2 既往NVAF合并AMI患者住院期间双抗组和三抗组不良事件比较

ESC 2012年的STEMI管理指南和2015年的NSTE-ACS管理指南[5-6]，均指出STEMI和NSTE-ACS早期治疗中无论是否行再灌注治疗均需肠外抗凝联合抗血小板治疗。2014年欧洲共识对于正在使用OAC抗凝治疗的NVAF患者发生ACS，早期抗栓策略倾向于持续性OAC抗凝联合双抗治疗（Ⅱa，C），然而对于入院后超过24 h行有创治疗且低风险NSTE-ACS患者和急性期直接行PCI术的STEMI患者倾向于停用OAC，建议肠外抗凝联合双抗治疗（Ⅱb，B）[9]。本研究中18例（12.6%）入选患者院前正在使用华法林，然而住院期间持续性华法林联合双抗治疗仅1例（0.7%）。值得注意的是，143例既往NVAF合并AMI患者双抗治疗占23.8%（34/143例），单抗治疗占2.1%（3/143例），这些患者未使用任何抗凝治疗，与本研究入组标准未规定AMI的发病时间有关，而且本研究未统计患者急诊抗栓治疗情况，这是本研究不足之处。

心房颤动可显著增加ACS患者急性期住院期间栓塞事件尤其缺血性卒中发生，Lopes等[13]纳入来自美国309家医院的69 255例AMI患者，结果显示心房颤动组较非心房颤动组患者住院期间卒中发生率显著增高（1.3%vs0.7%，P＜0.0001)。一份系统评价纳入涉及9000多例ACS患者的多项随机对照试验结果显示，ACS患者急性期双抗基础上加用肠外抗凝药物较双抗治疗显著减少缺血性事件和降低死亡率，但是普通肝素和低分子肝素增加出血事件发生[14]。本研究比较AMI合并NVAF患者住院期间双抗和肠外抗凝联合双抗的抗栓疗效，双抗组总出血性事件、重大出血事件和轻微出血事件发生率均较三抗组低（3.0%vs7.8%，0vs1.0%，3.0%vs6.9%），而总缺血性事件、脑梗死/TIA、外周动脉栓塞发生率均较三抗组高（6.1%vs3.9%，6.1%vs1.0%，3.0%vs0），但两组间差异均无显著性（P＞0.05）。然而值得注意的是，双抗组发生缺血性事件2例，其中1例同时发生ACS再发、脑梗死和外周动脉栓塞（病情严重最后死亡），1例TIA，而且三抗组仍发生1例脑梗死，头颅计算机断层扫描证实为大面积脑梗死（病情严重最后死亡）。结果提示既往NVAF合并AMI患者住院期间肠外抗凝联合双抗较单独双抗治疗缺血性事件发生率降低和出血性事件发生率增加，但未显著降低缺血性事件和增加出血性事件，可能与本研究样本量少有关，而且既往NVAF合并AMI患者住院期间发生缺血性事件的疾病严重程度重。

关于N VA F合并A C S患者的二级预防，2014年欧洲共识建议采用三重抗栓治疗（OAC+阿司匹林75～100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）继以双重抗栓治疗（OAC+氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林75～100 mg/d，最好为氯吡格雷）12个月，而后终身OAC抗凝治疗[9]。其中三重抗栓治疗时长并未明确，需考虑急诊/择期PCI手术、出血风险（HAS-BLED评分）和支架类型（药物型支架或裸型支架）等因素，建议低出血风险（HAS-BLED＜3分）患者三重抗栓治疗6个月和高出血风险（HAS-BLED≥3分）患者三重抗栓治疗4周（Ⅱa，C）。本研究中143例既往NVAF合并AMI患者，大多数患者二级预防使用双抗治疗，占76.9%（103/134例），华法林联合双抗治疗仅占4.5%（6/134例），另10.4%（14/134例）仅仅使用单抗治疗，并未给予相关抗凝治疗。结果显示，既往NVAF合并AMI患者中二级预防抗栓治疗实际应用三重抗栓治疗比例很低，可能主要原因是增加出血风险，本研究仅仅记录了出院患者的带药情况，并未随访进行预后的分析，这是本研究的不足之处。

目前，关于新型口服抗凝剂对心房颤动合并ACS患者的抗栓疗效，数据主要来源于分别针对心房颤动和ACS患者随机对照试验的亚组分析，缺乏新型口服抗凝剂应用于心房颤动合并ACS患者的大规模临床数据[9]。2014年欧洲共识针对NVAF合并ACS患者抗栓治疗，OAC推荐了华法林和新型口服抗凝剂，但均为最低剂量（达比加群酯110 mg 2次/天，利伐沙班15 mg 1次/天和阿哌沙班2.5 mg 2次/天）[9]。2014年吴昊等[15]对北京安贞医院住院且诊断为缺血性卒中和心房颤动的626例患者抗栓治疗情况进行调查，结果表明仅1.3%患者使用新型抗凝剂（8/626例），3例为达比加群，5例为利伐沙班。本研究中无一例既往NVAF合并AMI患者使用新型口服抗凝剂，提示目前抗凝药物仍以华法林为主，新型抗凝剂并没有普及，还需要更多的临床考验。

本研究中仍有接近1/3既往NVAF合并AMI患者住院期间未使用任何抗凝治疗，一方面与此类患者急诊已进行再灌注治疗（溶栓或直接PCI术）有关，另一方面与本研究入组标准未限定AMI的发病时间有关。由于本研究为回顾性研究，缺少急诊就诊数据和对随后的抗栓策略效果进行预后分析，这是本研究的不足之处。

综上所述，既往NVAF合并AMI患者住院期间部分患者未使用任何抗凝治疗，双抗基础上肠外抗凝治疗并未显著降低栓塞事件和增加出血事件，且该类患者二级预防大多数选择双重抗血小板治疗，选择三重抗栓治疗比例很低。

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