车锋丽，陈胜云，赵性泉，杜会山，魏建朝

卒中已经成为人类致死及致残的主要病因之一[1]。其中，缺血性卒中是主要的临床类型，占到卒中的60%～80%。其中，后循环缺血性卒中约占所有缺血性卒中的20%，其临床表现形式多样、预后更差、病死率更高[2]。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）是目前治疗急性缺血性卒中最有效的药物[3]。但是，即使对于发病时间窗内的卒中患者积极给予rt-PA静脉溶栓治疗，仍有部分患者预后不佳。国内外对静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的预后影响因素进行了相关研究[4-5]，但罕见有后循环缺血性卒中静脉溶栓后预后影响因素的相关研究报道。

本研究通过对116例发病0～4.5 h的急性后循环缺血性卒中患者的资料进行分组统计分析，探讨影响静脉溶栓后循环缺血性卒中患者短期预后的相关因素，旨在为提高此类患者的临床治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 分析2013年12月-2015年12月由首都医科大学附属潞河医院急诊神经内科登记并收入神经内科病区的发病0～4.5 h急性后循环缺血性卒中患者，对于符合静脉溶栓并获得家属知情同意的患者给予阿替普酶静脉溶栓，未实行静脉溶栓患者纳入非静脉溶栓组，给予口服抗血小板药物、降脂及稳定斑块等常规卒中一级预防治疗。对两组患者进行统计研究。

静脉溶栓组纳入标准：①患者临床症状体征及神经影像学检查符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中的缺血性卒中的诊断标准[6]。②年龄＞18岁。③发病时间≤4.5 h。④患者或其家属同意静脉溶栓并签署知情同意书。⑤患者获得至少3个月的随访。⑥发病后24～36 h经头颅磁共振或头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查证实为后循环缺血性卒中[7]。

非静脉溶栓组纳入标准：①患者临床症状体征及神经影像学检查符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中的缺血性卒中的诊断标准[6]。②发病后24～36 h经头颅磁共振或头颅CT检查证实为后循环缺血性卒中[7]。③年龄＜18岁或＞85岁。④2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南推荐的静脉溶栓的排除标准[3]：最近3个月内有明显的头部创伤或卒中；症状提示蛛网膜下腔出血；最近7 d内有不可压迫部位的动脉穿刺；有颅内出血史；颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤；近期颅内或脊髓内手术；血压高（收缩压＞185 mmHg或舒张压＞110 mmHg）；活动性内出血急性出血素质，包括但不限于血小板计数＜100 000/mm3（100×109/L）；最近48 h内接受肝素治疗，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT），高于正常范围的上限；正在口服抗凝剂；国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5或凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞15 s；正在使用直接凝血酶抑制剂或直接因子Ⅹa抑制剂，敏感的实验室指标升高，如aPTT、INR、血小板计数和蛇静脉酶凝结时间（ecarin clotting time，ECT），凝血酶时间（thrombin time，TT），或适当的因子Ⅹa测定；血糖浓度＜50 mg/dl（2.7 mmol/L）；CT提示多脑叶梗死（低密度范围＞1/3大脑半球）；妊娠；痫性发作后遗留神经功能缺损；最近14 d内大手术或严重创伤；最近21 d内胃肠道或尿道出血；最近3个月内心肌梗死；伴严重心、肝、肾功能障碍或严重糖尿病者或者无法配合检查的合并精神病患者。⑤患者或其家属不同意静脉溶栓。⑥患者获得至少3个月的随访。

排除标准：①非脑血管病事件、颅脑出血性疾病及外伤患者；②患者发病前长期卧床无自理生活能力者；③伴严重心、肝、肾等内科脏器功能障碍或者无法配合检查的合并精神病患者；④发病时间＞4.5 h；⑤患者无法获得3个月随访；⑥发病后24～36 h经头颅磁共振或头颅CT检查证实为非后循环缺血性卒中[7]。

本研究共纳入116例患者，其中静脉溶栓组84例，男48例，女36例；年龄33～85岁，平均（61.4±11.5）岁；非静脉溶栓32例，男17例，女15例；年龄46～84岁，平均（67.2±11.3）岁。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 两组患者均收集一般人口学资料及基本资料，包括年龄、性别、既往高血压、糖尿病、心房颤动、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、既往卒中/短暂性大脑缺血性发作（transient cerebral ischemic attacks，TIA），个人吸烟史，入院后血压、血脂、血糖、血清同型半胱氨酸、血尿酸水平，基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分等，入院期间头颅影像学特征及颅内出血情况，90 d随访mRS评分及死亡率等指标；静脉溶栓组同时收集发病至溶栓时间，溶栓前NIHSS评分下降。该研究的临床信息评估人员均参加完成了NIHSS评分和mRS评分专业培训。

1.2.2 安全性及有效性结局评价指标 主要安全性结局评价指标为卒中后24～36 h出血转化（hemorrhagic transformation，HT）、症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及90 d患者死亡情况。HT评价：卒中后24～36 h复查头CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像评估出血转化，参照欧洲卒中协作研究Ⅱ（The European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）分为以下两型[8]：①出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）：梗死灶边缘少量渗血；或梗死范围内片状出血，但无占位效应。②脑实质出血（parenchymal hemorrhage，PH）：血肿形成并伴有占位效应，或者出现在梗死灶远隔部位的出血。SICH依据既往国际试验常用的3种定义进行评价：①欧洲卒中溶栓安全监测研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy，SITS-MOST）标准[9]，定义为溶栓后24～36 h头颅影像提示2型血肿，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上，或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积30%且有明显占位效应。②美国国立神经病学和中风研究院（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）标准[10]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有神经功能症状或体征加重。③ECASS Ⅱ标准[8]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上。主要有效性结局指标为90 d mRS评分，结局预后良好定义为mRS＜2分[11]。

1.3 统计学方法 数据均采用SPSS 19.0进行处理，计数资料用例数（百分数）表示，两组间比较采用四格表χ2检验；符合正态分布的计量资料用（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用两独立样本秩和检验。各组安全性及有效性结局比较的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）和校正的OR值及其95%CI采用单因素和多因素Logistic回归分析模型，所有单因素分析中具有显著性差异的变量被纳入到多因素回归分析模型中计算校正的OR值。差异有显著性定义为双侧P＜0.05。

2 结果

2.1 一般资料及基线特征 本研究共入组116例急性后循环缺血性卒中患者，其中成功给予阿替普酶静脉溶栓治疗的患者84例，非静脉溶栓32例。静脉溶栓组3个月预后良好53例（63.1%），预后不良31例（36.9%），其中发生出血转化6例（7.1%），症状性颅内出血3例（3.5%），死亡3例（3.5%）。非静脉溶栓组3个月预后良好12例（37.5%），预后不良20例（62.5%），其中发生出血转化5例（15.6%），症状性颅内出血3例（9.3%），死亡3例（9.3%）。两组在包括性别、高血压、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、既往卒中/TIA病史、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、吸烟史方面差异无显著性；在年龄、基线NIHSS评分方面比较，差异有显著性（P＜0.05）（表1）。

2.2 静脉溶栓3个月不良预后的多因素非条件Logistic分析 静脉溶栓组单因素分析显示，3个月预后不良组和预后良好组在年龄＞60岁、发病至溶栓时间＞3 h、基线NIHSS评分＞14分、高血压、脂代谢紊乱、心房颤动、吸烟史方面比较，差异具有显著性（P＜0.05）（表2）。多因素Logistic回归分析显示，年龄、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、高血压为影响卒中患者临床预后的危险因素（P＜0.05）（表3）。

2.3 静脉溶栓组与非静脉溶栓组有效性及安全性结局指标比较 在多因素Logistic回归分析模型中，调整了年龄、基线NIHSS评分及高血压水平等相关变量后发现，两组在3个月良好预后方面比较，差异有显著性（校正OR15.482，95%CI10.362～26.132，P＜0.0001），90 d死亡率比较，差异也有显著性（校正OR0.137，95%CI0.051～0.463，P＜0.0001），但在症状性颅内出血方面比较（ECASS Ⅱ定义），差异无显著性（校正OR0.671，95%CI0.453～6.213，P=0.736）（表4）。

表1 静脉溶栓组与非静脉溶栓组基线资料比较

3 讨论

急性缺血性卒中治疗的关键在于尽早开通闭塞的血管，尽快恢复血流供应以挽救缺血半暗带。rt-PA是目前治疗急性缺血性卒中最有效的药物。多项国外大型临床试验证实，静脉溶栓治疗可以改善急性缺血性卒中患者的临床预后，也可显著影响卒中患者的长期预后。但是，即使对于发病时间窗内的急性缺血性卒中患者积极给予rt-PA治疗，仍有30%～40%的患者遗留中至重度的残疾[12]。国外研究证实，对于接受静脉rt-PA治疗的急性卒中患者，卒中的严重程度、症状性高血压、CT上的早期梗死征象、持续大动脉闭塞及接受溶栓的时间均为不良预后的独立危险因素。然而，急性后循环缺血性卒中发病更急骤，临床症状更严重，预后更差。因此，进一步探讨分析此类患者预后的相关因素尤为重要。

表2 静脉溶栓组3个月不良预后单因素分析

表3 静脉溶栓组3个月不良预后的多因素Logistic分析

表4 静脉溶栓组与非静脉溶栓组有效性及安全性结局指标比较

后循环与前循环的神经血管不同，其解剖结构和生理功能更复杂，临床症状更严重，预后更差。目前国际上仍缺乏关于急性后循环缺血性卒中治疗的大样本临床试验及指南。现在，关于后循环缺血性卒中静脉溶栓仍采用2013年美国AHA/ASA发表的指南中关于静脉溶栓的时间窗为4.5 h。大量临床研究已经证实，发病4.5 h之内静脉rt-PA溶栓治疗可使急性缺血性卒中患者获益[13-14]，但继续扩大时间窗则可能导致患者出血转化及死亡率升高。因此，发病到溶栓时间窗的延长可以作为缺血性卒中患者静脉溶栓预后不良的预测指标。Marler等[15]在NINDS溶栓研究中指出，即使在发病3 h之内，也是越早开始溶栓疗效越好。在本研究中，将发病至溶栓时间＞3 h作为界点进行研究，得出发病至溶栓的时间越短，患者的3个月临床预后越好。

Weimar等认为，年龄是影响卒中预后的重要因素[16-18]，年龄越大，缺血性卒中患者静脉溶栓后发生预后不良和出血转化的概率越大。同样，2006年一项meta分析显示，高龄患者较年轻患者静脉溶栓后良好转归概率更小，死亡率更高[19]。

NIHSS评分目前已经作为临床评价卒中神经功能缺损严重程度的重要指标并广泛应用。NIHSS评分既可反映卒中的严重程度，也与卒中的预后相关。NIHSS评分对大血管闭塞具有一定预测意义，NIHSS评分≥10分提示存在血管闭塞，而NIHSS评分≥12分则预示着存在大血管闭塞[20-21]。Boehme等[22]经研究认为NIHSS评分在评估急性卒中患者预后方面具有较高的敏感性和特异性，并把NIHSS评分12分作为最佳界值进行预后判断。Jauch等[3]研究认为，随着基线NIHSS评分的增加，3个月良好预后的患者比例明显减少，当NIHSS＞20分时，患者几乎无法获得良好预后。

Whiteley等[23]经研究认为，基线高血糖与静脉溶栓不良预后密切相关，基线高血糖的缺血性卒中患者静脉溶栓后预后不良的概率、症状性脑出血的发生率及死亡率都明显升高。一项包含1098例患者的研究证实[24]，基线血糖＞8.0 mmol/L的患者症状性脑出血的发生率[校正的相对危险度（risk ratio，RR）1.69，95%CI0.95～3.00]及死亡率（校正RR1.5，95%CI1.2～1.9）均升高，而预后良好（mRS＜2）的比例则大大下降（校正RR0.7，95%CI0.5～0.9）。

本研究结果显示，116例急性后循环缺血性卒中患者，其中成功给予静脉溶栓患者84例，3个月随访显示预后良好53例（63.1%），预后不良31例（36.9%），经Logistic多因素回归分析显示，与预后不良相关的因素包括年龄、发病至溶栓时间＞3 h、基线NIHSS评分＞14分及高血压，与以上文献基本相符。但是，本研究存在以下一些缺憾，临床样本例数较少，为单中心的回顾性研究，缺乏对患者长期预后的随访，而且对于后循环卒中的溶栓治疗策略缺乏进一步的深入研究。今后需要临床大样本多中心静脉溶栓预后预测模型帮助临床医师进行快速评判并指导决策，使急性缺血性卒中患者获得更好的临床预后。

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