潘小玲，程兴，胡传琛，王建伟，邵慧军，傅亚明，孔慧梅，陈红芳

2008年全国第三次死因回顾抽样调查报告显示，脑血管病已成为我国居民第一位死因。而在存活的脑血管病患者中，约有75%患者不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%[1]。在脑血管病中，最常见的是缺血性卒中，占60%～80%。目前能显著改善缺血性卒中预后的治疗是迅速重建梗死区域血流供应，如重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），但其有严格的使用时间窗，大大限制其临床应用，发达国家溶栓监测报告显示溶栓比例为4%～10%，我国溶栓比例更低，为1.9%～2.7%[2]。近年来研究发现，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）在体外试验及动物实验中均能促进中枢神经损伤后神经再生[3-6]，国外一些小规模的临床试验结果也证实了这一作用[7-9]。SSRI类药物无严格使用时间窗，价格相对较低廉，有成为缺血性卒中常规治疗的潜质。本研究旨在观察帕罗西汀片早期应用于中国急性缺血性卒中人群，对其运动和认知功能恢复的影响。

表1 两组患者一般资料比较

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年1月-2014年6月我院神经内科收治住院的急性缺血性卒中患者，共170例，采用随机数字表法分为治疗组及对照组，各85例，因对照组中3例患者失访，最终入组患者为167例，其中治疗组（85例）及对照组（82例）。两组患者性别、年龄、受教育程度、高血压、糖尿病、血脂、烟酒嗜好、心脏疾病、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分等结果比较，差异均无显著性（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.1.1 纳入标准 ①符合第四届全国脑血管病学术会议制定的急性脑血管病诊断标准，并经头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查证实为急性脑梗死；②发病1周之内，意识清楚能配合检查；③Fugl Meyer运动量表评分（the Fugl Meyer Motor Scale，FMMS）在55分以下和（或）Montreal认知评估量表（the Montreal Cognitive Assessment，MoCA）在26分以下[7，10]；④年龄50～80岁。

1.1.2 排除标准 ①NIHSS评分＞20分的严重卒中者；②有失语者；③卒中前有抑郁病史、正在服用抗抑郁、苯二氮类药物，卒中后初次评定汉密尔顿抑郁量表（the Hamilton Depression Scale，HAMD）评分＞7分者；④经溶栓治疗者；⑤患者发病后出现严重院内感染、褥疮、心功能不全等影响神经康复者。

1.2 方法 ①对照组：入院48 h内缺血性卒中常规脑梗死二级预防及康复训练。②治疗组：（已对摘要进行修改）在对照组常规治疗基础上加用盐酸帕罗西汀片（浙江尖峰药业有限公司，批准文号：国药准字H20040533）10 mg/d×1周，之后20 mg/d口服治疗，总的治疗时间3个月。分别在入组时、入组后半个月、3个月及6个月时，采用FMMS量表、MoCA量表评估入组患者运动、认知功能损害/恢复情况；采用HAMD量表评估患者患病后是否合并抑郁状态。同时对两组患者治疗后出现不良反应的种类、程度分别进行记录。本研究未设置安慰剂，为开放式随机对照研究，整个设计方案已通过浙江大学金华医院伦理委员会的批准，并在研究对象入组时，已取得入组患者或授权亲属的知情同意。

1.3 统计学处理 使用SPSS 18.0统计软件包对两组患者的基线资料及各项量表评估结果统计分析。计量资料符合正态分布的，采用（）表示，两组间均数比较采用t检验；计量资料不符合正态分布的，用中位数和四分位数表示，两两比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数及百分数表示，采用χ2检验；P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 两组FMMS量表评分比较 两组患者入组后半个月FMMS量表评分比较，差异无显著性（P＞0.05）；3个月、6个月时两组FMMS量表评分比较，差异有显著性（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组MoCA量表评分比较 对于MoCA量表评分＜26分者认定为存在血管性认知受损。对照组中存在认知受损的共72例，治疗组82例，将两组中存在认知受损的患者进行MoCA量表评分比较，结果提示3个月、6个月时差异有显著性（P＜0.05）；而入组后半个月时两组比较，差异无显著性（P＞0.05）。见表3。

表2 两组治疗后FMMS评分比较

表3 两组治疗后MoCA评分比较（±s）

表3 两组治疗后MoCA评分比较（±s）

注：MoCA：Montreal认知评估量表

治疗半个月（分） 19.69±3.84 20.89±3.74 0.052随访6个月（分） 21.78±3.08 22.98±2.64 0.010

表4 两组治疗后HAMD评分≥8分的患者比较

2.3 两组HAMD量表评分比较 两组患者在入组时HAMD评分均＜8分。将治疗后两组中出现HAMD评分≥8分的患者例数进行比较，结果显示，两组在6个月时差异存在显著性（P＜0.05），而其余时段比较差异无显著性（P＞0.05）。见表4。

2.4 不良反应 治疗组9例出现不良反应，在服用帕罗西汀初期出现恶心、食欲减退5例次，视物模糊3例次，失眠1例次，程度均较轻，患者可耐受，解释后无停服现象。

3 讨论

如何促进卒中患者神经功能恢复一直是神经科学研究的热点，目前认为中枢神经损伤后的恢复与神经再生和残留部分的功能重组密切相关[11]。研究发现，缺血性卒中发生后，中枢神经系统存在自身修复和再生，如侧脑室室管膜下区、海马齿状回等部位的神经干细胞能迁移到梗死部位，出现神经再生，新生血管的迁移以及新的神经突触形成等[12-15]。而上述过程的顺利进行依赖于局部的“和谐微环境”，包括脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）等神经营养因子、神经递质及神经抑制因子等[16]。在大鼠实验中发现，SSRI类药物能提高梗死部位BNDF、GNDF等神经营养因子的表达，促进梗死区域内神经发生和血管新生，最终治疗组大鼠感觉、运动功能的恢复均明显优于对照组[17]。提示该类药物确实有可能通过上调神经营养因子表达，调节神经递质释放等途径参与中枢神经系统损伤后的神经再生和功能重组。

SSRI类药物因其可靠的抗抑郁疗效和良好的依从性，被广泛应用于卒中后抑郁的治疗。研究者发现，该类药物不仅能改善患者的抑郁症状，还能促进患者的神经功能恢复[18]。最初认为其主要是通过抗抑郁作用，改善了患者的痛苦情绪和躯体不适感，增强患者康复锻炼的信心和主动性，从而促进患者神经功能的恢复。然而，国外一些小规模临床研究发现，其对患者神经功能康复作用可能与其抗抑郁作用无关[7-9]。国内有关的临床研究数据不多，为观察SSRI类药物对缺血性卒中且不伴抑郁的患者神经功能康复是否同样具有促进作用，笔者进行了本研究。本研究共选取了167例缺血性卒中患者参与，其中治疗组85例，对照组82例。所有研究对象在入组时HAMD评分均＜8分，即所有研究对象均不伴抑郁。研究结果显示，在治疗前及治疗半个月时治疗组与对照组FMMS评分及MoCA评分差异均无显著性（P＞0.05），在治疗3个月及治疗结束后3个月两组FMMS评分及MoCA评分差异存在显著性（P＜0.05）。这提示帕罗西汀早期应用于急性缺血性卒中且不伴抑郁的患者，可以促进其运动及认知功能改善。同时还观察到，治疗结束后，两组患者均有出现伴随抑郁的患者，但治疗组中出现抑郁的患者比例低于对照组，两组比较差异存在显著性，提示该类药物可以预防卒中后抑郁的发生。这与国外一些小规模临床试验结果相符。法国Chollet等[7]的研究是一个随机、双盲、对照研究，共纳入了113例伴有中至重度偏瘫（FMMS评分≤55分）的缺血性卒中且不伴抑郁的患者，其中氟西汀组（20 mg/d）57例，安慰剂组56例，采用氟西汀和安慰剂分别治疗3个月后，氟西汀组患者运动功能改善显著优于安慰剂组（P＜0.05）。Mikami和Jorge等[8-9]的研究团队则分别研究了氟西汀及西酞普兰对缺血性卒中患者的运动功能及总体认知功能恢复方面的影响，结果发现，该类药物对患者运动功能及认知功能都具有积极促进作用。

综上所述，本次研究观察到帕罗西汀对急性缺血性卒中不伴抑郁的患者运动功能及认知功能恢复可能具有促进作用。但本研究存在一定的局限性：第一，样本量较小，且研究中未做到双盲，为开放式随机对照研究；第二，神经功能评价仅限于运动功能、认知功能，未对患者语言功能、独立生活能力等方面的评估。但SSRI类药物在神经可塑性方面的积极作用为缺血性卒中的治疗提供了新的思路，相信随着更多、更大规模的临床试验数据进一步指导和修正其在缺血性卒中患者的使用，SSRI类药物有望成为缺血性卒中治疗的新策略，这势必大大改善此类患者的生活质量，同时减轻其给社会和家庭带来的经济压力。

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