李晓红 安健 王馨 郭峥

临床研究

CYP2C19检测对高危PCI患者抗血小板治疗的临床意义及成本效益分析

李晓红 安健 王馨 郭峥

目的 通过对高危PCI患者抗血小板治疗的疗效进行评估，对比经验性治疗方案与基因检测指导个体化治疗的效果及成本效益的差异。方法 入选140例根据冠脉造影结果提示为高危患者，且已行PCI术的患者，随机分为对照组和试验组。对照组经验性给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗；试验组根据CYP2C19基因多态性检测结果，分为试验组A给予阿司匹林联合氯吡格雷常规剂量抗血小板治疗，试验组B给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗。所有患者均通过PCI术后1、3、6、12个月门诊复查或电话随访，比较心血管不良事件的发生率，明确抗血小板治疗的效果，并统计规律服药1年期间抗血小板治疗的费用。结果 ①根据入选标准和排除标准纳入的患者有140例，随访过程中3例失访，要求终止试验的有5例，最终纳入患者132例，其中对照组62例、试验组A 38例、试验组B 32例。三组高危PCI患者间一般情况、化验指标、辅助检查及支架植入数等方面均无统计学差异（P＞0.05），且三组间主要不良心血管事件的发生率及抗血小板治疗效果均无统计学差异（P＞0.05）。②对照组抗血小板治疗的费用与试验组A相比，术后抗血小板治疗费用明显增加（P＜0.05）。结论 对于高危PCI患者，在抗血小板治疗疗效相当的情况下，经验性治疗在一定程度上会增加患者的经济负担。CYP2C19基因多态性检测对优化抗血小板治疗和提高成本效益可能有一定的指导意义。

经皮冠状动脉介入治疗； 抗血小板治疗； CYP2C19基因多态性检测； 成本效益

为了提高冠心病患者生存率和生活质量、改善预后，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已成为目前公认的最佳再灌注治疗方法[1]。同时，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗也是预防PCI术后再次发生心血管不良事件（MACE）的经典治疗方案[2-7]。然而，临床上不断发现患者按照指南推荐规律服用常规剂量的阿司匹林和氯吡格雷进行抗血小板治疗，PCI术后1年内MACE发生率为5%～15%[8]。国内外研究显示，氯吡格雷的药物疗效在不同个体之间存在显著的差异性，有效的抗血小板治疗成为PCI术后患者获益的重要保障，尤其是高危PCI患者。造成这种差异的影响因素诸多，包括药物依存性、剂量及性别、年龄、遗传、饮酒、糖尿病、吸烟、药物间相互作用等，特别是基因多态性的作用。通过CYP2C19基因型检测，可以客观地明确个体携带CYP2C19功能缺失或减低的等位基因情况[9]。

诸多研究显示，药物基因组学有价值的检测是必要的，不但促进研究的新进展，而且可以优化卫生保健体系，指导患者的药物治疗更为有效，远离带来实质性风险或者不可改善后果的治疗[10]。然而，评估当前的基因检测技术，是通过比较其提高药物治疗的安全性及有效性的成本效益（cost-effectiveness analysis，CEA）来评估[10]。本研究通过将高危PCI术后患者进行分组，比较抗血小板治疗的疗效及其成本效益，从经济学层面探究CYP2C19基因型检测在临床上对个体化治疗的指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年5月至2016年3月就诊于山西省心血管病医院，据冠脉造影结果评估为高危PCI患者140例，随机分为对照组和试验组，试验组根据CYP2C19检测结果分为试验组A和试验组B。

1.2 入选标准 ①入院诊断为冠心病，行冠状动脉造影提示为高危人群，即左主干病变、分叉病变、单支开放血管（左主干等同病变）、多支血管病变、桥血管病变、钙化病变、完全闭塞病变、弥漫病变需多枚支架重叠植入等高危病变、血栓负荷重（慢血流、无复流）的高危人群；②年龄18～75岁的患者，住院时间≥24 h，性别不限；③依从性良好，可坚持完成随访者；④均签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛有禁忌，或者不能坚持口服1年者；②凝血酶原时间（PT）超过正常1.5倍；③贫血，血红蛋白＜100 g/L；④血小板计数＜100×109/L 和＞450×109/L，或明确有其他血液系统疾病者；⑤半年内有卒中或内脏出血性疾病病史者；⑥患有晚期肾功能不全、肿瘤及慢性心力衰竭等严重影响近期预后的疾病；⑦肾功能不全或肝功能不全，血肌酐＞221 μmol/L或ALT/AST超过正常高限值5倍以上；⑧应用华法林治疗；⑨患有瓣膜病、心肌病、心肌炎、先心病、周围血管病、感染性心内膜炎。

1.4 方法 根据入选标准和排除标准确定本次研究对象，入组患者随机分为对照组和试验组。对照组经验性给予阿司匹林（100 mg Qd）联合替格瑞洛（90 mg Bid）；试验组患者于PCI术后第3天采集患者肘正中静脉血6 ml于EDTA抗凝管，送往山西省心血管病医院实验室，运用体外核酸扩增技术的聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）方法，行CYP2C19基因多态性检测。基因型检测（CYP2C19*2/*3）结果回报为快代谢型（*2 GG/*3 GG），给予阿司匹林（100 mg Qd）联合氯吡格雷（75 mg Qd）治疗者为试验组A；基因结果回报为中间及慢代谢型（*2 GA/*3 GG、*2 GA/*3 GG、*2 GG/*3 GA、*2 GA/*3 GA、*2 AA/*3 GG），给予阿司匹林（100 mg Qd）联合替格瑞洛（90 mg Bid）治疗者为试验组B。

1.5 观察终点及随访 PCI术后1、3、6、12个月门诊复查或电话随访。观察的疗效终点为MACE事件，包括支架内血栓、再发心绞痛、再发心肌梗死、猝死、心功能衰竭、再次血运重建等。

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件包。所有检测指标均进行正态性检验，服从正态分布的数据采用±s表示，定性资料描述采用百分率，组间比较采用方差分析、卡方检验。检验水准均为α=0.05。

2 结果

2.1 三组高危PCI患者一般资料比较 根据入选标准和排除标准纳入的患者有140例，随访过程中5例失访，要求终止试验的有3例，最终纳入132例，其中对照组62例、试验组A 38例、试验组B 32例。三组患者的性别、平均年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、家族史等方面比较未见统计学差异（P均＞0.05）。见表1。

2.2 三组高危PCI患者辅助检查及生化指标的比较 三组患者左心房内径和左心室舒张末期内径、射血分数、白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆红素、丙氨酸转氨酶、血肌酐及血钾等方面比较未见统计学差异（P＞0.05），见表2。

2.3 三组高危PCI患者植入支架数比较 三组高危PCI患者（冠脉复杂病变及无复流、慢血流血栓负荷重）在植入支架数方面两两比较未见统计学差异（P＞0.05），见表3。

表1 三组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 三组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

对照组 62 50/12 55.18±10.85 30（48.4） 16（25.8） 43（69.4） 17（27.4） 22（35.5）试验组 A 38 27/11 59.66±10.56 25（65.8） 8（21.1） 23（60.5） 11（28.9） 14（36.8）试验组 B 32 21/11 57.28±8.90 19（59.4） 7（21.9） 17（53.1） 3（9.4） 11（34.4）

表2 三组辅助检查及生化指标比较（±s）

表2 三组辅助检查及生化指标比较（±s）

注：LA：左心房内径；LVIDd：左心室舒张末期内径；EF：左室射血分数；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TBIL：总胆红素；ALT：丙氨酸转氨酶；GLU：血糖（空腹）；Cr：肌酐；K+：血钾；WBC：白细胞；RBC：红细胞；HGB：血红蛋白；PLT：血小板

TBIL（μmol/L）对照组 62 34.23±3.45 49.24±3.57 56.24±9.25 4.35±0.97 1.80±0.89 1.00±0.20 2.74±0.84 14.13±4.59试验组 A 38 35.84±2.92 49.63±4.50 59.00±11.27 4.11±1.01 1.82±0.80 0.93±0.17 2.70±0.81 14.04±4.37试验组 B 32 34.38±3.76 47.78±4.05 60.69±9.68 4.09±1.00 1.73±0.61 0.91±0.19 2.68±0.68 14.85±5.03组别 例数 LA（mm）LVIDd（mm）EF（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）对照组 35.67±20.02 5.50±0.92 73.20±15.23 4.05±0.31 7.49±2.51 4.58±0.53 141.47±16.68 206.10±47.86试验组 A 37.82±15.67 5.14±0.99 73.23±15.23 4.13±0.33 6.83±1.60 4.59±0.53 140.97±16.31 215.84±50.40试验组 B 28.91±14.37 5.10±0.80 68.67±15.94 3.96±0.25 7.37±1.52 4.50±0.45 136.03±15.16 224.72±61.11

表3 三组高危PCI患者植入支架数比较（±s）

表3 三组高危PCI患者植入支架数比较（±s）

对照组 62 2.21±1.26试验组 A 38 2.39±1.50试验组 B 32 2.53±1.50

2.4 三组高危PCI患者MACE事件发生率比较三组高危PCI患者均于术后1、3、6、12个月门诊复查或电话随访，试验组A和试验组B分别有1例再次出现胸痛症状，通过调整药物治疗方案，症状消失。对照组6例、试验组A 1例和试验组B 2例均有不同部位皮肤黏膜轻微出血；对照组8例、试验组B 4例发生呼吸困难，深呼吸可好转，均可耐受替格瑞洛抗血小板治疗。三组患者均无严重出血事件发生。三组在MACE发生率、皮肤黏膜或牙龈出血及呼吸困难的发生率方面比较，未见统计学差异（P＞0.05）。见表4。

表4 三组高危PCI患者MACE事件发生率的比较［例数及百分率（%）］

2.5 三组高危PCI患者抗血小板治疗药物费用比较 根据全国统一定价，三组高危PCI患者术后均进行PCI规律抗血小板治疗12个月，除外阿司匹林的费用，抗血小板治疗的费用如表5，对照组经济费用较基因检测指导常规治疗的试验组A明显增加（P＜0.05）。见表5、图 1。

图1 三组抗血小板治疗12个月的药物费用

表5 三组高危PCI患者抗血小板治疗药物费用比较

3 讨论

目前全球冠心病发病率和死亡率持续不断上升，并且逐渐年轻化，降低了患者的生活质量，同时也严重威胁着人类的生命健康。因此，PCI术及有效的抗血小板治疗成为提高患者生存率和改善预后的关键所在。氯吡格雷联合阿司匹林是公认的有效的抗血小板治疗，可降低心血管不良事件的发生率。然而，对于不同个体来说，在治疗方面存在着不同程度的差异。经血小板功能检测发现存在氯吡格雷低反应、无反应或抵抗，服用氯吡格雷的患者未达到预期抗血小板治疗的发生率为4%～44%[11,12]，可能与CYP2C19基因多态性有一定的关系，尤其是高危PCI患者。

临床上医师根据经验，对复杂病变PCI患者习惯性将常规氯吡格雷双联抗血小板药物调整为阿司匹林联合新型抗血小板药物即替格瑞洛，以减少心血管不良事件（MACE）发生的概率。但获益相当的情况下，若患者对氯吡格雷药效敏感，这种经验用药无形中会给患者带来较大的经济负担。所以，高危PCI患者抗血小板药物治疗反应的多样性检测有至关重要的作用。尽管血小板聚集功能及药物多样性检测的方法很多，但大多易受外界因素的影响，其客观性、可靠性及重复性欠佳。基因多态性检测作为一种新的检测方法，通过基因组学药物基因的碱基排列顺序，客观地预测药物疗效。基因检测技术在不断发展和成熟，其高成本将逐渐降低，尤其对于一些用药不当的患者，进行有针对性的药物治疗的同时[13]，也减轻了患者及家属的经济负担。

硫酸氢氯吡格雷为前体药，是一种噻吩吡啶类衍生物，在体内经肠道吸收后，85%左右可被酯酶水解成非活性物质，剩余的15%经一系列肝脏细胞色素酶 P450（CYP450）（CYP2C19 等编码）转化为有活性的硫醇代谢物，其与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12发生不可逆性的结合，阻断了ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，最终抑制纤维蛋白原GPⅡb/Ⅲa受体活化，抑制血小板聚集起到抗血小板作用[14,15]。CYP2C19在氯吡格雷的活化、抑制血小板聚集的过程中起着关键作用[16]。诸多研究显示，CYP2C19基因型*2和*3是中国人群中最为常见的功能降低或缺失等位基因[17]。有荟萃分析显示，在亚洲人群中，个体携带一个或多个功能减低或缺陷型基因，将增加其发生心血管不良事件的概率[18]。

本研究通过小样本评估抗血小板治疗的效果，对照组和试验组间未见统计学差异，CYP2C19基因检测指导抗血小板治疗未能明显降低心血管不良事件的发生。根据目前市场对氯吡格雷及替格瑞洛的销售价格，且替格瑞洛尚未进入医保系统，经过CYP2C19基因多态性的检测调整高危PCI患者的抗血小板治疗方案与根据经验调整药物治疗方案相比，在疗效相当的情况下，根据CYP2C19基因多态性检测调整治疗方案，可有效地减少患者术后1年抗血小板治疗的费用，提高药物成本效益。

目前，国内外对PCI患者行常规CYP2C19基因多态性检测指导其抗血小板仍存在诸多争议分歧。然而，2014年我国专家共识指出，对于血栓高危患者，可根据CYP2C19基因多态性检测调整抗血小板治疗药物方案[19]。通过评估药物成本效益，高危PCI患者行基因检测对抗血小板治疗可能有一定的临床意义，同时在一定程度上减少了长期规律服药带来的巨大经济负担。Mitropoulou等[20]的研究指出，CYP2C19基因多态性检测对于常规服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的患者本就是昂贵的，尤其对携带CYP2C19功能减低或缺失基因的个体，基因检测提供的信息将更有效，检测成本虽然增加，但为患者带来较为有效的治疗效益[21]。基因多态性检测指导治疗，是一种基础合理有效的治疗形式，尤其是在发展中国家，有效地节约了国家医疗保健的支出[20]。CYP2C19基因检测的治疗研究在发展中国家进行经济学分析是较为少见的[21,22]；且本试验研究存在局限性，研究样本量小，设计思维不够缜密，仍需要大样本临床试验以及结合高危PCI的危险分层进行进一步研究。

综上所述，高危PCI患者早期进行CYP2C19基因多态性检测，可根据个体对氯吡格雷的药物敏感度制订合理有效的抗血小板治疗方案，实现个体化治疗，实现心血管疾病与精准医疗的接轨，通过研究患者生理和心理，并结合成本效益的分析，使患者获益最大化，也可能促进我国建设一个更为完善、有效的医疗保健系统。

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The clinical significance and cost effectiveness analysis of the CYP2C19 detect application in antiplatelet therapy for patients with high-risk PCI

LI Xiao-hong，AN Jian，WANG Xin，et al.Cardiovascular Disease Hospital Heart 5 Units in Shanxi Province，Taiyuan 030024，China

AN Jian，E-mail：anjianer@126.com

ObjectiveBased on high-risk PCI postoperative patients to evaluate the curative effect of antiplatelet therapy，compares empirical therapy with gene detection guide individualized treatment effect and cost effective.MethodsA total of 132 cases of patients who were diagnosed with high-risk PCI，and were randomized divided into control group and experimental group according to the results of the coronary angiography.Control group was empirically given Aspirin and Ticagrelor antiplatelet therapy.According to the testing results of CYP2C19 gene polymorphisms，experimental group was divided into the experimental group A given in combination with Clopidogrel regular dose of Aspirin antiplatelet therapy（38 cases），and the experimental group B given Aspirin and Ticagrelor antiplatelet therapy （32 cases）.All patients with PCI postoperative 1 month，3 months，6 months and 12 months were subjected to follow-up by outpatient care or telephone.The incidence of adverse cardiovascular events，the effect of antiplatelet therapy and antiplatelet therapy cost during 1 year were compared.ResultsThe general situation of the high-risk PCI patients between the three groups were no statistical difference（P＞0.05）and the incidence of MACE events with the effect of antiplatelet therapy among the three groups had no statistical difference（P＞0.05）.Compared control group with experimental group A，the cost of postoperative antiplatelet treatment increased obviously.ConclusionIn the case of high-risk patients，empirical antiplatelet therpay can increase the economic burden of patients in a certain extent.Detection of CYP2C19 gene polymorphism may have certain guiding significance for optimizing antiplatelet therapy and improving the cost effectiveness.

PCI； Antiplatelet therapy； CYP2C19 gene polymorphism detection； Cost effectiveness

030024 山西省太原市，山西省心血管病医院心内5病区

安健，E-mail：anjianer@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.008

R541.4

A

1672-5301（2017）12-1082-05

2017-07-12）