张悦 白妍双 龚轶一 吴文育

[摘要]腋臭是临床常见疾病，其本身对机体没有直接危害，但由于其产生刺鼻难闻的气味，对患者日常交往产生影响，严重者会产生一定程度的心理障碍。腋臭的病因及发病机制目前尚不完全明确，本文就目前研究中提示的可能相关因素，如腋部汗腺、微生物、气味分子、载脂蛋白D、ABCC11基因等及其相互之间的联系进行综述。

[关键词]腋臭；发病相关因素；汗腺；微生物；气味分子；载脂蛋白D；ABCC11

[中图分类号]R758.74+1 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）10-0167-03

Abstract： Axillary osmidrosis is a common clinical disease， which itself has no direct harm to the body. However， because of its pungent odor， it affects the daily activities of the patients， who may even have disturbances in mental health. The etiology and pathogenesis of osmidrosis are not yet fully understood. This article reviews the possible related factors which has been discussed before，such as sweat gland， microorganism， odorant molecule，ApoD and ABCC11 gene and the relationship between them.

Key words：axillary osmidrosis； relative factors of pathogenesis； sweat gland； microorganism； odorant molecule； ApoD； ABCC11

腋臭，俗稱“狐臭”，是由腋窝大汗腺产生的分泌物，排出体外后经细菌分解，产生难闻气味的常见疾病，该病对患者日常交往产生影响，造成其心理负担，患者多有家族史。广义的腋臭分为单纯腋臭（axillary osmidrosis，AO）和腋窝臭汗症（axillary bromidrosis，AB），后者除有腋臭外，还存在腋窝小汗腺分泌功能亢进，局部汗液分泌量增加，即有多汗的症状。由于腋窝处大小汗腺共存，小汗腺分泌亢进导致多汗症，大汗腺分泌物分解导致腋臭，故腋臭与多汗症密切相关，两者发病机制虽有差异，但治疗方法中有很多相同之处[1]。腋臭本身对机体没有直接危害，但由于其产生刺鼻难闻的气味，导致患者在日常交往中存在自卑感，严重者会产生一定程度的心理障碍[2]。腋臭的病因及发病机制目前尚不完全明确，本文就目前研究中提示的可能相关影响因素综述如下。

1 腋部汗腺

人体的汗腺总体分为外泌汗腺和顶泌汗腺两种，是表皮在生长发育过程中衍生的皮肤附属器之一。汗腺只发生于胚胎的早期发育阶段（胎龄12～32周），出生后不再生成新汗腺。外泌汗腺也称为小汗腺，在人体遍布广泛，其分泌过度可造成多汗症，而顶泌汗腺也称大汗腺，仅分布于鼻翼、腋窝、脐窝、腹股沟、会阴及生殖器等处，除此之外，外耳道、眼睑、乳晕部位也存在顶泌汗腺的变型。在腋部，顶泌汗腺主要分布于真皮网状层和皮下脂肪浅层，分布广度与腋毛范围基本一致，受肾上腺素能交感神经纤维支配进行间断性分泌活动，其分泌物呈黏稠乳状液，与细菌作用后产生的臭味被认为是腋臭气味的主要来源，故多数学者认为，顶泌汗腺的存在是腋臭气味产生的根本原因[1，3-6]。

2 腋部微生物

顶泌汗腺分泌物本身是无异味的，但在腋窝皮肤表面，定植着葡萄球菌属、微球菌属、棒状杆菌属和丙酸杆菌属等革兰氏阳性菌，由于这些细菌的存在，加上腋窝部位潮湿的环境，使本身无味的分泌物分解产生难闻刺鼻的异味。上述细菌在形成腋臭气味的过程中均有一定作用，但其中，以棒状杆菌属最为主要，在其作用下，分泌物分解产生腋臭特征性的刺鼻气味，而葡萄球菌属主要造成微弱的酸味，在一定程度上加重异味的程度[7]。

3 气味分子

在腋部，顶泌汗腺分泌物被细菌分解为多种小分子物质，如挥发性脂肪酸（VFAs）、硫醇以及类固醇，正是这些物质的存在造成了腋臭患者的特殊异味。这些小分子物质的前体分子（如Nα-E-3-甲基-2-己烯酰基-L-谷氨酰胺、Nα-3-羟基-3-甲基己酰基-L-谷氨酰胺、L-亮氨酸等）在体内经顶泌汗腺分泌后，由特殊的蛋白运输到腋窝表面皮肤，经棒状杆菌中Nα-酰基谷氨酰胺氨基酰化酶或葡萄球菌中裂解酶的作用，生成具有刺鼻难闻气味的挥发性脂肪酸和硫醇，其中，E-3-甲基-2-己烯酸（E-3M2H）、Nα -3-羟基-3-甲基己酸（Nα-HMHA）、异戊酸和3-甲基-3-巯基己-1-醇是最为主要的。类固醇及其前体物质在腋臭气味中也起到一定的辅助作用[5，7]。

4 载脂蛋白D（ApoD）

上文提到，气味分子的前体分子由特殊的蛋白运输到腋窝表面皮肤，这类特殊的蛋白称为大汗腺分泌物气味结合蛋白（aprocrine secretion odor-binding protein，ASOB）[8]，ASOB有两种形式：ASOB1和ASOB2，其中ASOB2即被认为是ApoD，但其糖基化模式与血清中ApoD不同。ApoD/ASOB2在腋臭异味形成过程中起到载体的作用，气味前体分子在细胞质中与ApoD/ASOB2共价结合形成复合物，该复合物经ApoD/ASOB2运输至腋窝皮肤表面，并完成后续分解。研究[9-10]表明，ApoD在腋臭患者中的表达几乎是正常人的两倍，从而更加证实了其在腋臭气味形成过程中的重要性。ApoD的表达受到多种因素的调控，c-Jun氨基末端激酶-1（JNK1）、雄激素受体（AR）、激活蛋白-1（AP-1）均对ApoD的表达有影响。JNK1的表达在正常人和腋臭患者之间没有显著差别，但腋臭患者中JNK1的磷酸化明显增强，AR在腋臭患者中的表达高于正常人，活化后的JNK1可以刺激AR及下游AP-1，使ApoD表达增加；而AR也可以刺激JNK1的活化，从而刺激ApoD的表达，说明AR和JNK1之间可能存在某种反馈，两者共同促使ApoD表达上调；JNK1抑制剂可以有效抑制ApoD的RNA表达水平，同时AP-1抑制剂也可以导致ApoD的表达下调[9-12]。

5 ABCC11基因

ABCC11基因位于人16号染色体上，是ATP结合盒（the ATP binding cassette，ABC）蛋白家族中的成员之一，该类蛋白以ATP水解为动力，主要参与细胞膜的转运过程。ABCC11基因编码的蛋白为多耐药相关蛋白8（Multidrug resistance protein 8，MRP8），参与转运多种亲脂物质，其中包括3M2H、HMHA。近年来，多项研究表明，ABCC11的单核苷酸多态性（SNPs）与腋臭的产生相关。由于SNP的存在，ABCC11基因rsl7822931位点的538碱基中鸟嘌呤（G）可以被腺嘌呤（A）所取代，使等位基因型分为GG型、GA型和AA型，其中，腋臭患者的基因型基本为GG和GA型，正常人均为AA型。当G被A取代后，由ABCC11编码的蛋白MRP8因为构象发生改变而失去其原本的转运特性，很快被细胞内的蛋白酶体系分解。ABCC11/MRP8与ApoD的mRNA表达呈正相关，基因型的改变使ApoD mRNA的表达有所下调，提示ABCC11基因可能通过影响ApoD的表达影响腋臭气味，但这种影响是直接作用还是通过AR等间接作用还不得而知。ABCC11基因的SNP还与耳耵聍形态相关，湿性耵聍者基因型多为GG型和GA型，干性耵聍者基因型基本为AA型，这与腋臭的基因型表现相对应[2，13-18]。

6 其他相关因素

近期研究表明，血管紧张素Ⅱ受体2（AngⅡ2R）在腋臭患者的顶泌汗腺中表达量达到正常人的7～8倍，在重度和轻度腋臭患者间，AngⅡ2R的表达量也有明显差异，且AngⅡ2R的mRNA水平与ApoD的表达水平呈正相关，提示AngⅡ2R在顶泌汗腺中的高表达可能与腋臭发生相关[19]。

7 传统医学对腋臭的认识

腋臭在中医中被称为“体气”、“狐气”、“狐燥”等，许多中医古籍对其病因病机、治疗用药都有所记载。首先，正如《杂病源流犀浊》所记载：“腋臭，漏液，皆先天湿郁病也”，传统医学认为腋臭多与先天因素有关，认为“其症多禀乘于父母，秽浊之气由腋下而出”；其次，传统医学认为，多食油腻辛辣的食物、天气闷热、多汗等原因造成“浊气”外排于体表是造成腋臭的主要原因，也就是所谓的“湿热之邪内蕴”。这两点与之前所提到的现代医学对腋臭病机的认识是相互印证的[20]。

8 小结和展望

从目前的研究中不难看出，顶泌汗腺的存在是其解剖学基础，在此基础上，ABCC11基因的单核苷酸多态性（SNP）影响其下游转运蛋白（MRP8）及ApoD的表达。ApoD在整个过程中起到中介作用，顶泌汗腺分泌物通过ApoD的转运，被皮肤表面的定植菌群分解为产生气味的小分子物质，从而形成腋臭的特殊气味。在目前的已知环节中，MRP8是否为ASOB家族中的一员，MRP8与ApoD之间是否有相互作用，ABCC11对ApoD以何种方式产生影响，气味分子是否还存在其他产生途径等问题均有待进一步研究加以明确。对腋臭发病相关机制的研究，有助于为腋臭的治疗提供新思路、增加潜在治疗靶点，同时，也可以为腋臭治疗的临床疗效评价提供新指标。

[参考文献]

[1]亓发芝.腋臭[J].实用美容整形外科杂志，2002，13（1）：55-56.

[2]孙杨.ABCC11基因SNP在腋臭发病中作用机制的研究及临床应用的探索[D].湖南：中南大学湘雅医院，2014.

[3]赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2010：6-7.

[4]陈力莹，范锟铻，王金水，等.胚胎不同发育阶段人类皮肤及附属器官汗腺的基因表达[J].中国组织工程研究，2013，17（24）：4421-4428.

[5]黄莉明，方方.腋臭病因和发病机制的研究进展[J].国际皮肤性病学杂志，2012，38（5）：354-356.

[6]邢卫斌，刘文芳，趙子申，等.腋臭患者腋区顶泌汗腺的分布特点[J].中华皮肤科杂志，2014，47（3）：203-205.

[7]James AG，Austin CJ，Cox DS，et al. Microbiological and biochemical origins of human axillary odour[J].FEMS Microbiol Ecol，2013，83：527-540.

[8]Akutsu T，Sekiguchi K，Ohmori T，et al.Individual comparisons of the levels of （e）-3-methyl-2-hexenoic acid，an axillary odor-related compound， in japanese[J].Chem Senses，2006，31（6）：557-563.

[9]陈辉.四种方法治疗腋臭的临床疗效分析及ApoD表达异常在腋臭发病中的作用研究[D].西安：第四军医大学西京医院整形科，2011.

[10]陈辉，栗颖利，杜洁，等.腋臭患者ApoD表达变化及其分子机制的研究[J].中国美容医学，2012，21（21）：1956-1960.

[11]栗颖利.腋臭患者大汗腺中ApoD和AR的表达变化及AP-1在其中的作用[D].西安：第四军医大学，2011.

[12]Chen H，Yang GD，Li YL，et al.Expression of apolipoprotein D and androgen receptor in axillary osmidrosis and its molecular mechanism[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（7）：497-503.

[13]王萃.腋臭发病机制的基因学研究及外科治疗手段的探索[D].杭州：浙江大学医学院，2016.

[14]Zhu ZC，Zhang HW，Luo GH，et al.Association between the ABCC11 gene polymorphism and the expression of apolipoprotein D by the apocrine glands in axillary osmidrosis[J].Molecular Medicine Reports，2015，11（6）：4463-4467.

[15]Inoue Y， Mori T， Toyoda Y， et al. Correlation of axillary osmidrosis to a SNP in the ABCC11 gene determined by the Smart Amplification Process （SmartAmp） method[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63（8）：1369-1374.

[16]Toyoda Y，Takada T，Miyata H，et al.Regulation of the axillary osmidrosis-associated abcc11 protein stability by n-linked glycosylation： effect of glucose condition[J].PLoS One，2016，11（6）：1-23.

[17]Yu T，Tsuneaki G，Hiroshi N，et al.Diagnosis of human axillary osmidrosis by genotyping of the human abcc11 gene： clinical practice and basic scientific evidence[J].Biomed Res Int，2016，11：1-9.

[18]Yu T，Takada T，Gomi T，et al. Clinical and molecular evidence of ABCC11 protein expression in axillary apocrine glands of patients with axillary osmidrosis[J].Int J Mol Sci，2017，18（2）：417-424.

[19]張建军，周同葵，李睿，等.血管紧张素Ⅱ受体2在腋（臭）区顶泌汗腺中的表达及与载脂蛋白D相关性研究[J].医学分子生物学杂志，2015，12（6）：329-332.

[20]罗涛，周创，周继刚，等.狐臭外用古方用药分析[J].中医学报，2015，30（3）：460-462.

[收稿日期]2018-05-17 [修回日期]2018-06-20

编辑/李阳利