瞿文超,吴雪卿,冯佳梅,高晴倩,邵士珺,万华

(上海中医药大学附属曙光医院乳腺科,上海 200021)

中药复方对不同分子分型乳腺癌患者无病生存率及总生存率的影响

瞿文超,吴雪卿,冯佳梅,高晴倩,邵士珺,万华*

(上海中医药大学附属曙光医院乳腺科,上海 200021)

目的：探讨“乳癌术后方”对不同分子分型乳腺癌患者5年无病生存率(DFS)及总生存率(OS)的影响。方法：观察2000年1月—2008年12月手术的545例乳腺癌患者，免疫组化明确ER、PR、HER2表达情况，并分为luminal型、Her-2过表达型及三阴性。中药组患者均于术后1年内开始服用“乳癌术后方”超过1年；对照组患者未曾服用中药治疗。结果：中药组各分子分型乳腺癌患者无病生存率虽均高于对照组乳腺癌生存期，但并无统计学差异，但中药可延长luminal型和三阴性乳腺癌患者的总生存率，luminal型的死亡风险可降低19.7%，三阴性的死亡风险可降低9.2%。结论：“乳癌术后方”能提高luminal型和三阴性乳腺癌患者5年的总生存率，延长乳腺癌患者的生存期。

乳腺癌；分子分型；无病生存期；总生存期；中药复方

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占据恶性肿瘤发病率第二位，是目前女性最主要的癌症死亡原因之一[1-2]。近年来，中医药的抗肿瘤复发转移作用逐渐受到关注，相关研究发现中医药不仅能提高乳腺癌患者的生活质量，而且对降低肿瘤复发转移风险、延长总生存期有积极作用[3-5]。然而，乳腺癌作为一种异质性的肿瘤，不同的肿瘤特性，可能导致其治疗效果的截然不同[1-2,6]。而中药对于不同分子分型肿瘤的治疗效果尚无定论，故本研究通过回顾分析545例乳腺癌患者的预后，旨在初步说明中药治疗对于不同分子分型的乳腺癌患者预后影响的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

中药组患者为2000年1月—2008年12月行乳腺癌手术，并于上海中医药大学附属曙光医院乳腺科诊治的乳腺癌术后患者共330例，所有患者均接受标准手术治疗，并服用“乳癌术后方”，持续时间不少于1年。对照组患者为2000年1月—2008年12月在瑞金医院乳腺疾病诊治中心接受乳腺手术的215例乳腺癌患者，该组患者在术后均未曾服用中药治疗。中位随访时间为57.77个月。患者平均年龄(55.37±10.746)岁(最小27岁，最大83岁)。所有乳腺癌患者根据激素受体及Her2表达情况对其进行分型，545例乳腺癌患者中，luminal型占比最高，为75.6%(412/545)，其中对照组luminal型165例，中药组luminal型247例；其次为三阴性乳腺癌，占比18.5%(101/545)，其中对照组三阴性41例，中药组三阴性60例；Her-2型乳腺癌患者最少，占比5.9%(32/545)，对照组Her2阳性9例，中药组Her2阳性23例。

1.2 纳入标准

(1)乳腺癌术后患者，经病理学检查明确诊断为乳腺恶性上皮性肿瘤(乳腺癌)的原发性乳腺癌女性；(2)手术时间2000年1月—2008年12月；(3)术后均作标准化治疗(手术±化疗±放疗±内分泌治疗)；(4)治疗组：术后1年内开始服用以“乳癌术后方”为基础方的中药≥1年。对照组：术后至本次随访结束未曾服用以“乳癌术后方”为基础方的中药。

1.3 排除标准

不符合纳入标准，妊娠或哺乳期妇女，以及未按规定用药，资料不全影响观察者排除。

1.4 治疗方法

所有患者均进行术后标准化治疗，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗等。治疗组患者在标准治疗基础上，术后1年内采用中药“乳癌术后方”治疗(药物组成：黄芪、白术、党参、茯苓、肉苁蓉、仙灵脾、山萸肉、莪术、石见穿、蜂房等)，由曙光医院中药房提供，每日一贴，常规煎煮为300 mL，每次150 mL，每日两次口服，治疗时间超过1年。对照组患者仅采用标准治疗，术后至随访结束未曾采用“乳癌术后方”治疗。

1.5 观察指标

1.5.1 无病生存期

原发乳腺肿瘤手术后未出现乳腺癌局部复发、远处转移、第二原发肿瘤或死亡事件。无病生存期(DFS，Disease-free survival)的计算是以原发乳腺肿瘤手术时间为起始时间，以有临床证据证实的局部复发、远处转移、第二原发肿瘤的诊断时间或死亡时间为终点时间。本研究中局部复发均经病理学证实。骨转移经X线平片或CT扫描或核磁共振影像学证实。肝转移经由B超发现，CT扫描证实。其余部位的转移灶或原发灶均经CT扫描或核磁共振影像学证实。

1.5.2 总生存期

乳腺癌患者原发肿瘤手术后至任何原因引起的死亡所经历的时间跨度。总生存期(OS，Over-all survival)的计算是以原发乳腺肿瘤手术时间为起始时间，以任何原因引起的死亡时间为终点时间。

1.6 统计方法

所得数据用SPSS17.0统计分析软件处理。采用生存分析中Kaplan-Meier法描绘生存曲线，运用log-rank检验比较生存曲线。相对危险度(hazard ratio，HR)采用Cox比例风险回归模型检验。P<0.05提示有统计学意义。

2 结果

2.1 无病生存情况

luminal型患者的总无病生存率为91.3%，显著高于三阴性及HER2阳性患者。三阴性的乳腺癌的DFS为89.1%，高于Her2阳性型81.3%，Her2阳性型预后最差，与文献报道一致。412例luminal型乳腺癌患者中，中药组DFS为93.7%，高于对照组的89.1%，但并无统计学差异。32例Her2型患者中，中药组DFS(82.6%)与对照组(77.8%)相似。对于101例三阴性乳腺癌患者，中药组DFS较对照组高(93.3% vs 82.9%)，但无统计学差异(见图1、表1)。

图1 不同分子分型的乳腺癌患者DFS对比

组别luminal型(n=412)Her2型(n=32)三阴性(n=101)例数复发%例数复发%例数复发%对照组1651810.99222.241717.1中药组247187.323417.46046.7HR0.5250.7100.393PP>0.05P>0.05P>0.05

2.2 总生存情况

本研究中，luminal型乳腺癌总生存率最高为95.9%，其次为三阴性乳腺癌(DFS：89.1%，OS：92.1%)，而Her2阳性型预后最差为OS：81.3%，不同分型乳腺癌间的总生存率相比，差异有统计学意义(P=0.003)。本研究中，中药组luminal型、三阴性乳腺癌总生存率明显高于对照组，组间总生存率相比，差异具有统计意义(luminal：98% vs 92.7%，P=0.003；三阴性：98.3% vs 82.9%，P=0.026)，说明中药能够降低luminal型(19.7%)和三阴性(9.2%)乳腺癌患者的死亡危险，但对Her2(+)型乳腺癌预后影响并不明显(见图2、表2)。

图2 不同分子分型乳腺癌患者OS对比

组别luminal型(n=412)Her2型(n=32)三阴性(n=101)例数死亡%例数死亡%例数死亡%对照组165127.39222.241717.1中药组2475223417.46011.7HR0.1970.7540.092PP<0.05*P>0.05P<0.05*

3 讨论

乳腺癌作为一种高度异质性的肿瘤，其形成、发展以及转移过程是一个有多基因、多因素、多步骤组成的极为复杂的过程，现有医学研究水平尚无法完全说明其发病机制，单一指标也无法概括出乳腺癌病理学特征。虽然目前关于乳腺癌的具体生物学特征仍未完全清楚，但越来越多专家关注乳腺癌的分子生物标志，其中ER、PR、HER2被认为对乳腺癌预后评估有重要提示作用，ER、PR、HER2等分子标志的不同表达情况对于判断乳腺癌患者的预后以及指导治疗都具有非常重要的意义[7-9]。根据ER、PR、HER2表达情况，可以将乳腺癌分为3型，分别是luminal型(ER或PR阳性)、Her2阳性型(ER及PR为阴性，且Her2表达阳性)以及三阴性(ER、PR、Her-2表达均为阴性)，luminal型是最常见的临床类型，相对预后较好，为内分泌治疗敏感肿瘤。HER2过表达型及三阴性预后较差，尤其是三阴性[10-12]，由于缺乏针对性的治疗手段，其预后始终不是十分理想。

中医药抗肿瘤效果已经得到了广泛证实，多项研究也相继显示出了中医药在恶性肿瘤综合治疗中的独特优势[13-14]。但是目前关于恶性肿瘤中医药治疗方案无统一标准，所用治疗方法及药物各不相同,且关于中医药对不同分子分型乳腺癌预后影响方面的研究仍极为稀少。

本研究结果显示，luminal型、三阴性、Her2(+)型乳腺癌患者的DFS、OS具有明显差异，说明乳腺癌预后与分子分型结果关系密切，可在一定程度评价乳腺癌的预后情况。本研究还发现中药组luminal型、三阴性乳腺癌患者OS明显高于对照组，说明中药乳癌术后方具有抗肿瘤作用，对luminal型、三阴性乳腺癌预后具有改善作用，这可能与乳癌术后方具有激素表达调节作用有关。“乳癌术后方”作为陆德铭教授多年行医总结的经验方，方中使用黄芪、白术、党参、茯苓、肉苁蓉、仙灵脾、山萸肉、莪术、石见穿、蜂房等，其中重用黄芪、党参为君以补脾益气、养血以扶正，以茯苓、白术为臣，辅助君药健脾的同时，宁心安神，同时加用肉苁蓉、仙灵脾、山萸肉共同补益肾气肾阴，以调先天而补后天；方中以莪术、蜂房、石见穿等破血行气、解毒散结药为佐以祛除有形、无形之邪[14-15]，从而达到补正气、祛邪气、抗复发、抗转移、提高免疫功能的效果，进而延长乳腺癌患者的生存时间。此外，本研究显示中药组Her2阳乳腺癌患者生存情况并无明显改善，考虑这可能与之前Neu基因病理检测率及检出率均偏低，本次观察的Her2阳性比例，病例数过少，故无法得出统计学结论有关，关于乳腺癌术后方在Her2阳性乳腺癌中的价值仍需要大样本研究进一步验证。

综上所述，乳癌术后方对luminal型、三阴性乳腺癌预后具有改善作用，能够降低死亡风险、延长生存时间。中医药在乳腺癌患者中的治疗价值有待今后更大样本量更规范的临床试验来深入研究，为中医药抗肿瘤治疗提供新的靶点。

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EffectofChineseCompoundFormulaonDFSandOSinBreastCancerPatientswithDifferentMolecularClassification

QU Wen-chao, WU Xue-qing, FENG Jia-mei, GAO Qing-qian, SHAO Shi-jun, WAN Hua

(ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200021,China)

Objective: To observe the effect of Ru'ai Shuhou formula(RSR) on five-year disease free survival(DFS) and five-year overall survival(OS) in breast cancer patients with different molecular classification. Methods: 545 breast cancer patients who operated from January 2000 to December 2008 were included in the study. Molecular sub-types were classified by the expressions of ER, PR and HER2 with immunohistochemistry method, thus the patients were divided into Luminal type, Her-2 positive type and Triple negative type. The patients in the TCM group had been treated with RSR more than one year started within one year after mastectomy. The patients in the control group were never treated with Chinese medication. Results: DSF was higher in the TCM group than that in the control group, but there was no significant difference between the two groups. However, the TCM group could increase OS of the breast cancer patients of Luminal type and Triple negative type; with TCM medication, mortality risk rate was reduced by 19.7% for Luminal type, and 9.2% for Triple negative type. Conclusion: RSR can improve 5-year OS in the patients of Luminal type or Triple negative type, prolong their survival time.

Breast cancer; Molecular classification; Disease free survival; Overall survival ; Chinese compound formula

R273

A

1002-2392(2017)06-0092-04

2016-12-18

2017-11-15

上海市科委项目(14411950203);上海市卫生和计划生育委员会项目(20164Y0184)

瞿文超(1985-)，女，硕士，主治医师，主要研究方向：中西医结合治疗乳腺病。

*通讯作者：万华(1960-)，女，主任医师,研究方向:中西医结合治疗乳腺病。