陈慧敏，刘素玲，张鑫强，李正康

(广东省人民医院 检验科 广东省医学科学院，广东 广州510080)

异基因造血干细胞移植术后肺部感染危险因素分析

陈慧敏，刘素玲，张鑫强，李正康*

(广东省人民医院 检验科 广东省医学科学院，广东 广州510080)

目的对异基因造血干细胞移植术后患者肺部感染的危险因素进行分析。方法选择2008年1月-2015年1月在广东省人民医院进行异基因造血干细胞移植的病例进行回顾性研究， 将患者分为术后感染组和非感染组，术后肺部感染的观察时间为30天和100天，收集患者的基本资料(性别、年龄)、临床特征(疾病类型、供体来源、供受体血型、HLA吻合情况、是否术前肺部感染和是否发生GVHD)等。采用单因素和多因素的Logistic回归进行危险因素分析。结果62例手术患者纳入分析，急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病是主要的疾病类型，分别占38.71%(24/62)和37.10%(23/62)。30天观察期发生术后肺部感染患者35例(56.45%)，100天观察期有53例(85.48%)。术后30天观察期内的危险因素分析发现，女性和术前发生肺部感染是移植后肺部感染的危险因素(OR=4.79 (95%CI：1.13-20.26)，P=0.033；OR=7.58 (95%CI：1.82，32.64)，P=0.006)。术后100的观察期内未发现有统计学差异的危险因素，但术前肺部感染因素的OR值为9.23(P=0.073)。结论女性和术前肺部感染因素是造血干细胞移植术后患者发生肺部感染的主要危险因素。

异基因造血干细胞移植术；肺部感染；危险因素

(ChinJLabDiagn,2017,21:2125)

造血干细胞移植术(HSCT)是恶性血液系统疾病治疗最有效的治疗方法。根据欧洲血液和骨髓移植组发布的2014年年度报告显示，参与该组织的47个国家656个中心共记录到36 469 例患者进行了40 829例HSCT(15 765例异基因HSCT，占43%)，从1990到2014年，总的移植手术量呈持续增长状态[1]。随着手术数量的增加，移植术后的并发症也引起越来越多的关注。由于移植过程中，大剂量放化疗的预处理方案以及移植后免疫抑制剂的长期使用使患者免疫力低下，易合并感染等严重并发症。有报道40%-60%的患者在Allo-HSCT术后出现肺部并发症，其中10%-40%的患者因肺部并发症死亡[2].肺部并发症按照病因可分为感染性并发症(比如细菌、病毒和真菌感染等)和非感染性并发症(比如肺水肿、弥漫性肺泡出血、特发性肺炎综合症等)。而随着患者免疫力的降低，感染因素往往成为主要的肺部并发症。一项回顾性分析儿童allo-HSCT术后致死性肺部并发症的流行情况和危险因素的研究发现，移植后观察到35%的患者出现肺部并发症(81/234)，100天内和5年内致死性肺部并发症发生率分别为4%和14%，其中有22例是致死性肺部并发症，这22例患者中病毒感染引起的是10例，细菌1例，真菌5例，非感染性因素是6例[3]。Afessa等[4]对1243例成人自体HSCT患者的回顾性分析发现，在移植1年期间，27.6%(343/1243)的患者发生肺部并发症，其中173(13.9%)例是感染性的、127例(10.2%)是非感染性的、43例是两者并发的(3.5%)，大部分的肺部并发症是感染性的，另一方面，采用COX比例风险回归模型进行的生存分析发现，第一个月发生肺部并发症的患者的死亡风险是无肺部并发症患者的32.39倍。因此，本研究将对2008年1月至2015年1月入住我院进行异基因造血干细胞移植术的患者的资料进行回顾性分析，探讨异基因造血干细胞移植术后肺部感染的危险因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2008年1月-2015年1月在广东省人民医院进行异基因造血干细胞移植的病例进行回顾性研究，所有病例移植前均有异基因造血干细胞移植治疗适应症，均进行移植前重要器官和活动性感染检查并完整接受移植，将患者分为术后感染组和非感染组，术后肺部感染的观察时间为术后30天和100天，收集患者的基本资料(性别、年龄)、临床特征(疾病类型、供体来源、供受体血型符合情况、HLA吻合情况、是否术前肺部感染和是否发生GVHD)等临床资料。

1.2 肺部感染的判断标准

根据中华医学会呼吸病学分会《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[5]：临床诊断标准：(1)发热>48 h，且最高体温>38℃。(2)咳嗽、咳痰、呼吸困难或肺部出现啰音；(3)白细胞总数和/或中性粒细胞比例增高；(4)胸片及CT片示散在斑片状、或双肺弥漫性间质性病变或边缘不清的结节病灶、磨玻璃状或片状实变阴影改变。 病原学诊断：在临床诊断基础上，符合下述之一即可诊断：(1)经筛选的痰液，连续2次分离到相同的病原体，且定量培养病原菌浓度≥106 CFU/mL；(2)血、咽拭子、支气管镜防污染标本的毛刷、支气管肺泡盥洗液或胸腔积液分离到病原体。 其他：除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞等。

1.3 数据处理

使用IBM SPSS Statistics 19.0进行统计学分析。对于计量资料，满足正态分布的变量，采用平均值+标准差表示，组间比较采用独立样本T检验；采用单因素和多因素的Logistic回归分析进行单因素和多因素的分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

62例患者纳入分析，平均年龄30.45±10.59 岁，男性39例(63.90%)，女性23例(37.10%)。30天观察期发生移植后感染35人(56.45%)，100d观察期的病例是53例(85.48%)，主要的病种为急性髓系白血病(AML)(24例，38.71%)和急性淋巴细胞白血病(ALL)(23例,37.10%)，感染组主要的疾病种类是AML(45.71%，16/35)，未感染组主要的疾病种类为ALL(44.44%，12/27)，见表1。

表1 30 d观察期病人疾病情况分析

注：AML-急性髓系白血病； ALL-急性淋巴细胞性白血病； NHL-非霍奇金淋巴瘤； CML-慢性髓系白血病；Myeloid sarcoma-髓系肉瘤； MDS-骨髓增生异常综合征； RAEB-难治性贫血伴原始细胞增多； MM-多发性骨髓瘤； AL-急性白血病； MAL-急性混合细胞白血病

2.2 异基因造血干细胞移植术后30天和100天肺部感染危险因素分析

Allo-HSCT术后肺部感染的相关危险因素分析如表2和表3所列。移植物来源以亲属和无关供体为主，53例患者的HLA完全相合(占85.48%)；血型相合完全相合34例(占54.84%)。以30天作为观察期，单因素分析和多因素分析的结果显示，女性和术前发生肺部感染是移植后肺部感染的危险因素(调整后的OR=4.79，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；调整后的OR=7.58，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006)，其余变量在两组比较中未发现有统计学差异(P均>0.05)。以100 d观察期进行肺部感染危险因素分析未发现有统计学差异的变量，但术前肺部感染因素在单因素(OR=7.70，P=0.062)和多因素分析(OR=9.23，P=0.073)中均有较高的风险比，P值也处于临界值，考虑到术后100天未发生肺部感染患者数量较少，因此对该变量在100天观察期的风险仍有待扩大样本量后进行观察。

表2 30天观察期Allo-HSCT术后肺部感染的危险因素分析

注：血型相合情况参考文献[6]

表3 100天观察期Allo-HSCT术后肺部感染的危险因素分析

3 讨论

HSCT术前预处理会采用大剂量的放、化疗使患者免疫功能下降，术后使用免疫抑制剂来预防和治疗GVHD,而且疏忽外周血粒细胞持续缺乏，这些都导致患者在术后极易发生细菌，真菌和病毒等的感染。本研究结果显示，allo-HSCT术后30天肺部感染发生率56.45%，100天的发生率为85.48%，100天后肺部感染率显著上升，这可能与术后移出层流病房以及慢性GVHD等相关。本研究观察的患者肺部感染率较其他研究偏高，可能与本研究肺部感染主要以临床诊断为主相关。本次纳入分析的白血病患者共51例(急性髓细胞白血病24例，急性淋巴细胞白血病23例，慢性髓系白血病4例)，是HSCT手术的主要适应症。根据Passweg等人[7]的研究，2010年欧洲进行的12276例异基因造血干细胞移植中，基础移植适应症的分布如下：白血病8685例、淋巴瘤1977例、、实体肿瘤81例、非恶性疾病1449例和其他适应症84例，这与本次研究的结果基本一致的。

目前，Allo-HSCT发生肺部感染的危险因素报道较少，彭印印等[8]对37例Allo-HSCT患者的肺部感染危险因素进行单因素和多因素分析发现，肺部感染与供受者人类白细胞抗原(HLA)不全相合、移植物抗宿主病(GVHD)显著相关(P均小于0.05)。LI 等[9]对Allo-HSCT术后侵袭性曲霉感染的风险因素分析显示，控制GVHD发生的激素治疗(OR=1.67,P=0.031)和巨细胞病毒血症(OR=5.30,P=0.001)是侵袭性霉菌感染的危险因素。而肺部感染对Allo-HSCT患者的预后具有重要的影响。Chen等[10]对93例急性白血病的随访发现，术后100天内严重肺部感染、严重急性GVHD和无慢性GVHD是术后预后差的独立危险因素(P值均小于0.05)。Afessa等[4]的采用COX风险回归模型对Allo-HSCT术后1个月、1-2个月、2-6个月和大于六个月发生肺部感染与死亡预后的分析发现，上述几个观测点有肺部感染的患者和无肺部感染的患者死亡的风险比(HR)分别是32.39、10.13、4.29和0.98，术后肺部感染发生的越早，死亡的风险越大。

本研究对肺部感染的风险因素进行了分析，30天观察期发现，女性和术前发生肺部感染是移植后肺部感染的危险因素(OR=4.79，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；OR=7.58，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006)。100天观察期，未发现与感染相关的具有统计学意义的因素，但术前肺部感染不管是单因素分析还是多因素分析均具有较高的风险比，P值也处于临界值，这可能与100天观察期非肺部感染组病例较少(只有9例)相关，因此，对于术前肺部感染因素对allo-HSCT术后的远期影响仍需要进一步研究。对于其它研究报道较多的与感染并发症相关的因素，比如GVHD[11,12]，在本次研究中不管是在30天观察期还是100天观察期均未发现有统计学意义，一方面可能与本研究的观察例数偏少相关，另一方面可能与研究人群定位有关，本研究主要观察的结局患者术后肺部感染，其它文献关注的是肺部并发症，肺部感染只是肺部并发症的一部分。

本研究对Allo-HSCT术后肺部感染危险因素进行了分析，发现女性和术前有肺部感染的患者术后发生肺部感染的风险显著高于无术前肺部感染患者，应注意对这部分人群肺部感染风险的控制。然而本研究也存在不足之处，比如纳入分析病例偏少，观察时间较短等，但本研究结果在一定程度上对临床医师做好术后肺部感染的预防和控制提供了依据。

[1]Passweg JR,Baldomero H,Bader P,et al.Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014:more than 40?000 transplants annually[J].Bone Marrow Transplant,2016.51(6):786.

[2]Soubani AO,Miller KB,Hassoun PM.Pulmonary complications of bone marrow transplantation[J].Chest,1996,109(4):1066.

[3]Fazekas T,Attarbaschi A,Lawitschka A,et al.Lethal pulmonary complications after pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Pediatr Infect Dis J,2012,31(2):115.

[4]Afessa B,Abdulai RM,Kremers WK,et al.Risk factors and outcome of pulmonary complications after autologous hematopoietic stem cell transplant[J].Chest,2012，141(2):442.

[5]社区获得性肺炎诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2006,29(10):651.

[6]许金华,李晓丰.ABO血型不合异基因造血干细胞移植后血型转换期的输血策略[J].中国组织工程研究,2015,6:913.

[7]Passweg JR,Halter J,Bucher C,et al.Hematopoietic stem cell transplantation:a review and recommendations for follow-up care for the general practitioner[J].Swiss Med Wkly，2012，142:w13696.

[8]彭印印,郭述良.异基因造血干细胞移植后肺部感染研究[J].重庆医学,2014,3:278.

[9]Li L,Wang J,Zhang W,et al.Risk factors for invasive mold infections following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation:a single center study of 190 recipients[J].Scand J Infect Dis,2012,44(2):100.

[10]Chen Y,Xu Y,Fu G,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with acute leukemia[J].Chin J Cancer Res,2013,25(4):389.

[11]Bjorklund A,Aschan J,Labopin M,et al.Risk factors for fatal infectious complications developing late after allogeneic stem cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant,2007,40(11):1055.

[12]巧 玲,冯四洲,王 枚,等.异基因造血干细胞移植后肺部并发症的发生和危险因素分析[J].生物医学工程与临床,2007,11(2):129.

Riskfactorsforpostoperativepulmonaryinfectionafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation

CHENHui-min,LIUSu-ling,ZHANGXin-qiang,etal.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou510080,China)

ObjectiveTo explored the risk factors of pulmonary infection in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT).MethodsThe Allo-HSCT patients,between January 2008 and January 2015 in Guangdong general Hospital,were collected.Patients were separated into two group:infection group and non-infection group.The primary and secondary endpoints were 30-day and 100-day postoperative.The information of patients,including demographic data (age,gender) and clinical characteristics(disease types,donor and receptor type,HLA match,preoperative pulmonary infection (PI) and GVHD),were reviewed.Univariate and multivariate logistic regressions were conducted to analyze the risk factors of postoperative PI.ResultsTotal 62 patients were included.The major indications before transplantation are acute myelogenous leukemia (AML) ( 24/62,38.71%) and acute lymphoblastic leukemia (ALL) (23/62,37.10%).In the endpoint of 30 days.35 patients (56.45%) occurred postoperative PI,gender and preoperative PI were the risk factors of postoperative PI(OR=4.794，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；OR=7.576，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006).Looking at 100 days,there were no significant risk factors for postoperative PI,but odds ratio of preoperative PI were 9.73 although the P value = 0.073.ConclusionGender and preoperative PI are the risk factors of postoperative PI in 30 day endpoint .

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;Pulmonary infection;Risk factor

广东省级科技计划项目(2016A010103019)

*通讯作者

1007-4287(2017)12-2125-05

R733

A

陈慧敏，女，主管技师，研究方向：微生物感染与免疫。

2017-03-19)