都梁软胶囊联合佐米曲普坦治疗偏头痛的临床研究

2017-12-19，，

中西医结合心脑血管病杂志 2017年22期

，，

秦晓寅，张晓丹，黄珂珂

目的探讨偏头痛应用都梁软胶囊联合佐米曲普坦治疗的临床效果及对病人脑部血流动力学和血清内皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)、5-羟色胺(5-HT)、降钙素基因相关肽(CGRP)水平的影响。方法选取我院2015年2月—2017年2月收治的120例偏头痛病人，采取随机数字表法均分为两组，每组60例。对照组予以佐米曲普坦治疗，观察组在此基础上加用都梁软胶囊治疗。比较两组临床疗效，观察两组治疗前后脑血流动力学及血清指标变化，不良反应发生情况。结果治疗4周后，观察组总有效率达91.7%，较对照组明显升高(75.0%，P<0.05)。与对照组比较，观察组治疗4周后大脑基底动脉(BA)和中动脉(MCA)平均血流速度均显著降低(P<0.01)。与治疗前相比，两组治疗4周后血清ET-1、CGRP水平均显著降低(P<0.01)，NO、5-HT水平均显著升高(P<0.01)，且观察组改善程度较对照组更显著(P<0.01)。观察组不良反应率为8.3%，与对照组(13.3%)比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论都梁软胶囊联合佐米曲普坦治疗偏头痛能有效缓解病人症状/体征，改善脑部血流动力学状态，可能与其显著调节病人血清中ET-1、NO、5-HT、CGRP水平有关。

偏头痛；都梁软胶囊；佐米曲普坦；血流动力学；5-羟色胺；降钙素基因相关肽

偏头痛属临床常见原发性头痛，多起病于儿童和青春期，其病情以单侧或双侧搏动样头痛、反复发作、多发生于偏侧头部为主要特征，并伴有恶心、呕吐、畏光畏声等自主神经系统功能紊乱症状[1]。该病不仅直接影响病人睡眠和生活，还可引发后循环无症状性脑梗死、认知功能下降等损害。当前临床针对偏头痛尚无特效疗法，主要通过规范治疗和预防以控制头痛发作频率和程度，提高生活质量[2]。佐米曲普坦是当前临床预防性治疗偏头痛的首选药物，可透过血脑屏障，对颅内血管产生收缩作用[3]。都梁软胶囊属中成药，主要由白芷、川芎组成，具有通络止痛、祛风散寒之功效，主治由瘀血阻络、肝阳上亢所致的头痛[4]。

研究发现偏头痛的发生发展与血管活性因子异常释放于脑血管中有关[5]。既往研究显示[6]，内皮素(endothelin，ET)-1、神经肽神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)与偏头痛病理过程密切相关。一氧化氮(NO)是一种内皮源性血管舒张因子，具有扩张血管作用。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是调节心血管活动的重要神经肽，具有强效扩血管作用，两者均参与了偏头痛的病理生理过程[7]。本研究以我院2015年2月—2017年2月收治的偏头痛病人为研究对象，探讨偏头痛应用都梁软胶囊联合佐米曲普坦治疗的临床效果及对病人脑血流动力学和血清ET-1、NO、5-HT、CGRP水平的影响，旨在为偏头痛治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 入选标准 ①符合《国际头痛疾患分类》(第3版)偏头痛诊断标准[8]，并经临床表现、神经系统检查和家族史等辅助手段综合判断确诊；②年龄18岁～65岁；③病程≥6个月，入组时均处于偏头痛发作期；④入选前3个月发作频率为(2～6)次/月；⑤疼痛强度为中、重度[8]；⑥自愿受试，签署知情同意书；⑦头部及颈椎经MRI或CT检查显示正常；⑧能遵医嘱服药、接受定期随访，依从性高。

1.2 排除标准 ①患有丛集性头痛、痛性眼肌麻痹、症状性偏头痛、紧张型头痛等病人；②过敏体质或对本研究使用药物过敏者；③合并精神疾患及严重造血系统、肝、肾、心脑血管系统等原发性疾病者；④有药物或酒精滥用史者；⑤哺乳或妊娠期妇女；⑥头痛症状因脑梗死、脑外伤、脑出血、颈椎病、高血压等其他疾病引发者；⑦入组前3个月内有5-HT受体阻断剂、止痛剂、血管扩张剂、β受体阻断剂、抗抑郁药或钙通道阻滞剂等相关药物服用史者；⑧依从性差，资料不全，无法配合治疗方案者。

1.3 临床资料选取我院2015年2月—2017年2月收治的120例偏头痛病人，采取随机数字表法均分为两组。观察组60例，男25例，女35例；年龄(39.9±8.4)岁；病程(3.8±1.6)年；发作频率(4.5±1.3)次/月；疼痛强度：中度32例，重度28例；偏头痛分型：无先兆性46例，先兆性14例。对照组60例，男23例，女37例；年龄(40.2±8.0)岁；病程(3.7±1.6)年；发作频率(4.4±1.3)次/月；疼痛强度：中度33例，重度27例；偏头痛分型：无先兆性43例，先兆性17例。两组基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.4 治疗方法对照组给予佐米曲普坦片(海南益尔药业生产，批号：国药准字H20051234，规格：每片2.5 mg)2.5 mg/d。观察组在对照组基础上加用都梁软胶囊(重庆华森制药生产，批号：国药准字Z20055185，规格：每粒0.54 g，主要成分为川芎、白芷)，口服，3粒/次，3次/日。两组均连续治疗4周，疗程结束后随访1个月观察疗效。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效判定标准临床治愈：偏头痛症状完全消失，停药后1个月内未发作；显效：疗效指数>70%；有效：20%≤疗效指数≤70%；无效：疗效指数<20%[9]。

1.5.2 症状计分标准头痛发作次数：≥5次/月，计6分；(3～4)次/月，计4分；≤2次，计2分。头痛持续时间：>2 d，计6分；12 h至2 d，计4分；<12 h，计2分。头痛程度：难以忍受须卧床休息，计6分；影响日常工作，计4分；不影响日常工作，计2分。伴随症状：如畏声、畏光、呕吐、恶心等；合并≥3项，计3分；合并2项，计2分；只有1项计1分。

1.5.3 脑血流动力学检查所有病人均于治疗前(发作期)和治疗4周后进行1次经颅多普勒(TCD)检查；②仪器采用彩色经颅多普勒血流分析仪(南京巴特科技，型号BT1000)，探头频率设置为2.0 MHz；根据操作流程经颞窗和枕窗依次探查双侧大脑基底动脉(BA)、中动脉(MCA)，测定其平均血流速度。

1.5.4 血清指标检测于治疗前和治疗4周后清晨采集每位病人各6 mL空腹肘静脉血，离心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待检。仪器为全自动酶标仪(德国拜发，型号RT2100C)，ET-1采用放射免疫法测定，NO采用硝酸还原酶法测定，5-HT、CGRP均采用酶联免疫法测定，试剂盒均购上海西唐生物科技有限公司。

1.5.5 不良反应观察详细记录两组用药期间因药物而引起的腹泻、嗜睡、口干、倦怠等不良反应。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较治疗4周后，观察组总有效率达91.7%(55/60)，较对照组明显升高[75.0%(45/60)，P<0.05]。详见表1。

表1 两组临床疗效比较例(%)

2.2 两组脑血流动力学指标比较与对照组比较，观察组治疗4周后BA与MCA平均血流速度均显著更降低(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后脑血流动力学指标比较(±s) cm/s

2.3 两组血清指标比较与治疗前相比，两组治疗4周后血清NO、5-HT水平均显著升高(P<0.01)，ET-1、CGRP水平均显著降低(P<0.01)；且观察组以上血清指标改善较对照组更显著(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清指标比较(±s)

2.4 不良反应治疗期间，观察组出现2例腹泻，1例倦怠，2例嗜睡；对照组出现1例腹泻，2例倦怠，2例嗜睡，3例口干。两组以上症状均较轻微，均可自行缓解，未见严重不良反应。观察组不良反应率为8.3%(5/60)较对照组[13.3%(8/60)]相比，差异无统计学意义(P=0.378)。

3 讨论

当前偏头痛的发病机制尚未完全阐明，现代医学认为偏头痛的发生发展与遗传因素、饮食因素、精神因素、环境因素、内分泌和代谢因素、药物因素等密切相关。目前偏头痛的发病机制主要有三叉神经血管学说、神经学说及血管源学说三种学说。近年来有研究提出氧化应激因素、生化因素等，为偏头痛的临床诊断和治疗提供新思路[10]。

佐米曲普坦属5-HT受体激动剂，具有高效性、特异性，是临床上常用于治疗偏头痛的药物。治疗偏头痛的药理作用机制[11]：①通过对颅内血管产生选择性收缩作用，控制脑外周血流；②抑制血管活性物质如神经递质A、CGRP等物质的释放，促使硬脑膜血管的收缩，从而起到减轻病人头痛症状的效果；③还可通过刺激颅内血管收缩并抑制神经肽的释放，进一步降低由三叉血管调节系统神经元的兴奋性，减轻病人的不适症状。多项研究显示佐米曲普坦治疗偏头痛疗效显著，且安全可靠[12-13]。

偏头痛属中医“头风”“头痛”“风头痛”等范畴。中医学认为机体因饮食不节、感受风邪、忧思劳累、情志内伤而引起气血逆乱、瘀阻经络，进而引发脑失所养，发为本病。故其治则应以平肝熄风、化痰降浊、活血通络、祛风止痛为主。都梁软胶囊由白芷、川芎组成。白芷味辛性温，具有祛风散寒、芳香通窍之效；川芎性温辛散，有芳香通经、祛风止痛之功。二者共奏通络止痛、祛风散寒之功效，切合偏头痛的中医病机要点。毒性试验显示都梁软胶囊毒性较低，临床应用有效，口服安全[14]。一项Meta分析[15]显示偏头痛采用都梁软胶囊治疗有利于提高临床疗效。

本研究采用都梁软胶囊加佐米曲普坦联合治疗偏头痛，观察组经4周治疗后总有效率达91.7%，较仅予以佐米曲普坦治疗的对照组(75.0%)明显上升，这与高西平[16]报道相似。偏头痛采用联合用药方案治疗更有利于减少头痛发作频率，缩短头痛持续时间，减轻头痛程度，提高整体治疗效果。究其原因可能与都梁软胶囊中多种成分均具有镇静、镇痛、解热等多重药理作用密切相关。

TCD因其具有无创性、易操作、简捷、准确等特点而广泛应用于脑部血流状态检测中，在临床中具有较高应用价值。本研究显示观察组治疗4周后BA与MCA平均血流速度均显著低于对照组，提示都梁软胶囊加佐米曲普坦的联合方案更有助于改善偏头痛病人脑血流。分析原因可能与都梁软胶囊中成分有关[17]：①川芎嗪等生物碱能通过保护血管内皮细胞、解除平滑肌痉挛、减少缓激肽等物质的生成，降低血液黏滞度，发挥改善神经系统功能和脑血流作用；②香豆素类成分具有镇静作用，可有效缓解肌痉挛疼痛，同时具有抗炎、解热与调节血管功能的作用。此外本研究中，观察组不良反应率为8.3%，与对照组(13.3%)相比差异无统计学意义，且两组不良反应均较轻微，未见严重不良反应。

ET-1是由血管内皮细胞分泌的神经肽，可与内皮素受体结合，加速机体内血管内皮收缩因子的生成，促进血管收缩。NO属机体内重要的血管内皮舒张因子和神经递质，参与偏头痛的病理过程可能与其影响钙离子通道活性，介导舒张血管作用密切相关。5-HT属抑制性神经递质，广泛存在于机体组织中，尤其在神经突触与大脑皮层质内含量较高，当偏头痛发作时病人血清5-HT含量急剧下降。CGRP是一种具有强大生理活性的多肽，广泛分布于心血管系统、神经系统中。在偏头痛发病过程中，当三叉神经节或其纤维被激活，极易导致CGRP等多种神经肽过量释放，且其水平与头痛程度呈正相关。既往研究显示[18]，偏头痛多伴有神经痛觉增敏和血管舒张功能的异常变化，主要表现为CGRP、一氧化氮合酶(NOS)、NO水平的异常。本研究结果显示：与对照组同期对比，观察组治疗4周后血清NO、5-HT水平显著升高，血清ET-1、CGRP水平显著降低。同时动物实验显示[19]，都梁软胶囊可通过干预大鼠脑中胆囊收缩素(CCK)和CGRP水平，影响内源性痛觉调制系统的功能，从而起到镇静催眠的作用。另有研究显示[20]，加味散偏汤可通过调节偏头痛病人血清5-HT、ET-1水平起到镇痛作用。

都梁软胶囊联合佐米曲普坦治疗偏头痛能有效调节病人血清中NO、5-HT、ET-1、CGRP水平，改善脑部血流动力学状态，疗效显著且安全可靠，是临床较为理想的用药方案。但对于本研究联合用药方案的具体作用机制及有效性、安全性，仍需临床前瞻性、大样本、多中心的长期研究进一步论证。

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R747 R289.5

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.038

1672-1349(2017)22-2921-04

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