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盐酸贝那普利治疗慢性心衰合并肾功能受损的疗效及对心功能、SCr、Cys-C水平的影响

李凤强，孙磊

目的探讨慢性心衰(CHF)合并肾功能受损应用盐酸贝那普利治疗的临床效果及对病人心功能指标和血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys-C)水平的影响。方法选取我院2014年3月—2016年3月收治的200例CHF合并肾功能受损病人，采用随机数字表法分为两组，每组100例。所有病人采用相同基础抗心衰方案治疗，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)组给予盐酸贝那普利治疗，血管紧张素受体阻滞剂(ARB)组给予缬沙坦治疗。比较两组临床疗效，观察两组治疗前后心功能指标、血清指标变化及不良反应情况。结果治疗6个月后，ACEI组总有效率达87.0%，较ARB组(83.0%)略有上升，但差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗3个月、6个月后左室射血分数(LVEF)均显著上升(P<0.01)，且左心室收缩末期内径(LVESD)与左心室舒张末期内径(LVEDD)均显著下降(P<0.01)。随治疗时间延长，两组心功能指标均逐渐改善，但组间相比差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，两组治疗3个月后血清SCr水平无明显改善(P>0.05)，但治疗6个月后血清SCr水平均显著降低(P<0.01)。与治疗前比较，两组治疗3个月、6个月后血清Cys-C水平均显著下降(P<0.01)。但ACEI组治疗3个月、6个月后Scr、Cys-C水平改善与ARB组比较差异无统计学意义。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论与缬沙坦相比，CHF合并肾功能受损应用盐酸贝那普利治疗在病人耐受性及保护心肾功能方面优势相当，若此类病人不能耐受盐酸贝那普利，可考虑用缬沙坦替代。

慢性心衰；肾功能受损；盐酸贝那普利；心功能指标；血肌酐；胱抑素C

心力衰竭属常见心血管病，是指由任何心脏结构或功能异常而引起心室射血或充盈能力损伤的一类复杂临床综合征[1]。心衰病人临床表现主要包括因活动耐量受限所致的乏力与呼吸困难及外周水肿、肺淤血等液体潴留。慢性心衰(chronic heart failure，CHF)是指病人持续处于心衰状态。CHF病人常合并肾功能损害，可大幅增加其再住院率与病死率，进而严重影响病人生活质量、威胁其生命安全[2]。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)如贝那普利、卡托普利等是目前公认的治疗心衰的首选与基石药物，已被证实能有效降低心衰病死率[3]。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB)如氯沙坦、缬沙坦等也是当前治疗心衰的常规用药[4]。近年来文献显示[5]ACEI与ARB除有降压作用外，还具有一定肾保护效果。血清肌酐(serum creatinine，SCr)是临床评估肾功能的常用指标，且与病人肾功能呈负相关[6]。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是临床反映早期肾损伤的特异性、敏感指标，亦可用于判断心血管疾病预后[7]。本研究以我院2014年3月—2016年3月收治的CHF合并肾功能受损病人为研究对象，探讨CHF合并肾功能受损应用盐酸贝那普利治疗的临床效果及对病人心功能指标和SCr、Cys-C水平的影响，以期为CHF合并肾功能受损的临床治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年3月—2016年3月收治的200例CHF合并肾功能受损病人，入选标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中有关CHF的诊断标准[8]，并经二维多普勒超声与超声心动图、心电图、实验室检查、生物学标志物如B型利钠肽(BNP)等辅助检查确诊，病程≤7年；②合并轻、中度肾功能受损[30 mL(min·1.73 m2)≤mL肾小球滤过率(GFR)<90 mL/(min·1.73 m2)][9]；③纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ级～Ⅲ级[8]；④年龄40岁～75岁；⑤体重指数(BMI)<30 kg/m2；⑥左室射血分数(LVEF)≤40%；⑦入组前3个月内未有ACEI、ARB等相关药物使用史；⑧入选前合并基础疾病，如扩张型心肌病(DCM)、高脂血症(HLP)、糖尿病(DM)、高血压(HYP)等，均有效控制；⑨自愿受试，签署知情同意书，依从性好；⑩能严格遵医嘱服药、接受定期随访，临床资料齐全。排除标准：①伴有肾脏或肝脏原发疾病、高血钾症(血钾>5.5 mmol/L)、风湿性疾病、恶性肿瘤、急性感染、低血压(≤90/60 mmHg)、自身免疫性疾病、贫血等病人；②过敏体质或对本研究使用药物过敏者；③合并急性冠状动脉综合征(ACS)、肥厚性梗阻性心肌病(HOCM)、严重心律失常、风湿性心脏瓣膜病(RHVD)等心脏疾病者；④入院时SCr>265 μmol/L；⑤依从性较差，无法按规定用药者；⑥血浆BNP<35 ng/L者。采取随机数字表法均分为两组。ACEI组100例，男66例，女34例；年龄(55.5±9.5)岁；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级62例，Ⅲ级38例；BMI(23.4±1.5)kg/m2；GFR(55.6±7.7)mL/(min·1.73 m2)；CHF病程(4.3±1.4)年；基础病因：HLP 32例，DM 20例，HYP 28例；心脏病病因：高血压心脏病(HHD)20例，缺血性心肌病(ICM)38例，DCM 42例。ARB组100例，男66例，女34例；年龄(57.5±11.5)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级58例，Ⅲ级42例；BMI(23.1±1.6)kg/m2；GFR(0.2±7.9)mL/(min·1.73 m2)；CHF病程(4.4±1.2)年；基础病因：HLP 34例，DM 19例，HYP 26例；心脏病病因：HHD 35例，ICM 37例，DCM 38例。两组基线资料相比差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 所有病人采取相同的基础抗心衰方案治疗。一般治疗：①去除诱发因素，如及时纠正或处理损害心功能和心肌的药物、过量摄盐、电解质紊乱、过度静脉补液等心衰诱因；②监测体重，有助于早期发现液体潴留、调整利尿方案；③调整生活方式，如限钠、限水、饮食管理与营养支持、适度运动与充分休息等；④精神与心理治疗，以疏导病人孤独、焦虑及抑郁等不良情绪；⑤药物治疗，包括β受体阻滞剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等常规药物[8]。

ACEI组：在此基础上，联合盐酸贝那普利(北京诺华制药，国药准字H20030514)治疗：①起始剂量每次2.5 mg，顿服，随后用药剂量以每2周倍增1次的速度逐渐递增至目标剂量(20 mg/d)；②治疗期间应注意：密切监测肾功能、血钾、血压，若SCr水平增幅>30%，则应考虑减量，倘若仍继续升高，则应停用；若血压≤90/60 mmHg，则应停止增量；同时避免突然停药。

ARB组：在基础抗心衰方案治疗基础上，加用缬沙坦(北京诺华制药，国药准字H20040217)治疗。①以40 mg/d为初始剂量，口服，而后再以每2周倍增1次的速度使剂量逐渐递增至160 mg/d(每次80 mg)；

②注意事项：同ACEI组。两组均连服6个月。治疗前须对每位病人进行必要的心衰相关知识健康宣教，以有效提高用药依从性。

1.3 观察指标 疗效判定标准[10]。显效：乏力、呼吸困难、外周水肿或肺淤血等症状体征均明显改善，心功能提高≥2级；有效：以上症状体征均有好转，1级≤心功能提高<2级；无效：上述症状体征与心功能均未见改善。心功能指标检测：①每位病人均于治疗前及治疗3个月、6个月时各进行1次心脏彩超检查；②仪器选用彩色超声诊断仪(日本东芝，型号Aplia-700A)，凸阵探头，频率为3.75 MHz；③测定指标包括左室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESP)、左心室舒张末期内径(LVEDD)；④以上指标每次检测时均取3个心动周期，再取其平均值；⑤由同一组彩超室医护人员完成上述超声检查。血清指标测定：①于治疗前和治疗3个月、6个月清晨各抽取1次空腹肘静脉血，每次3 mL，离心分离血清，再置于-80 ℃冰箱中保存，备用；②仪器采取全自动生化分析仪(日本日立，型号7600-020)，SCr运用氧化酶法检测，并用免疫比浊法测定Cys-C；试剂盒均购自上海麦仓生物；③严格根据各试剂盒配套说明书制定的检测步骤测定指标。不良反应：详细记录用药期间因药物而引发的乏力、恶心、咳嗽、头晕头痛等。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗6个月后，ACEI组总有效率达87.0%(87/100)，较ARB组略有上升[83.0%(83/100)]，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组心功能指标比较 与治疗前比较，两组治疗3个月、6个月后LVEF值均显著上升(P<0.01)，且LVESD与LVEDD值均显著下降(P<0.01)。随治疗时间延长，两组心功能指标均逐渐改善，但组间相比差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

2.3 两组血清学指标比较 与治疗前相比，两组治疗3个月后血清SCr水平差异无统计学意义(P>0.05)；但治疗6个月后血清SCr水平均显著降低(P<0.01)。与治疗前比较，两组治疗3个月、6个月后血清Cys-C水平均显著下降(P<0.01)。但ACEI组治疗3个月、6个月后血清学指标改善与ARB组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组血清学指标比较(±s)

2.4 不良反应 治疗期间两组均无死亡与脱失病例。ACEI组出现恶心呕吐3例，咳嗽2例，血钾升高2例，头晕头痛3例，不良反应总发生率为10.0%(10/100)；ARB组发生恶心呕吐2例，头晕头痛3例，腹泻2例，不良反应总发生率为7.0%(7/100)。两组均未见其他不良反应事件，且不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.579，P=0.447)。

3 讨 论

研究显示[11]，CHF病人心脏与肾脏功能间有着复杂的双向关系。CHF合并肾功能受损的病理机制可能为：①当心衰症状加重时，会过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，引起机体血流动力学紊乱，心输出量减少，继而降低肾血流灌注，致使肾缺氧，进而导致肾间质与肾小球纤维化；另外此时交感神经系统(SNS)也处于激活状态，加速血管纤维化和血管平滑肌细胞增殖；最终引发肾功能损伤。②当肾功能受损时，导致GFR下降，机体极易出现水、电解质等体液失衡，使得病人心脏负荷不断加重，加之又进一步激活RAAS，从而加速心功能恶化，形成恶性循环。

缬沙坦属ARB，对CHF病人心肾保护的作用机制可能为：①心功能保护机制，缬沙坦可通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成，直接抑制RAAS，并对醛固酮(ALD)合成及其有关基因表达产生抑制效果，进而发挥逆转与预防心室重构的作用，改善病人预后，降低其病死率[12]。②肾功能保护机制，缬沙坦可通过拮抗AngⅡ，改善肾血流动力学；还可通过扩张肾脏出入球小动脉，改善肾小球滤过膜选择通透性，降低肾小球内压力，继而增加GFR；同时可通过抑制炎性介质与细胞因子的产生，缓解与防止肾小球血管重构，使得尿蛋白(UP)排泄大幅减少；此外还可通过心功能的改善，保证充足的肾脏血流灌注及稳定的血液流变学。据此对肾功能形成良好的保护作用[13-14]。缬沙坦临床应用的优缺点主要有：①具有良好的降压效果，但对心率、心脏收缩功能、血钾水平等不产生明显影响；②缬沙坦主要在机体血浆中清除，依靠肾脏清除的只占30%左右，因此对于肾功能不全者也无须调整用药剂量；③缬沙坦并不阻断缓激肽的降解，使得此类物质在体内无法有效积聚，从而病人出现血管性水肿、咳嗽等副反应较少，但易出现低血压[15]。

盐酸贝那普利属ACEI，2014年《指南》[8]及相关研究[16]均指出贝那普利治疗CHF的最佳剂量为20 mg/d，故本研究以此剂量为目标剂量。盐酸贝那普利可能通过以下环节保护CHF病人的心肾功能：①心功能改善环节，盐酸贝那普利经口服、吸收后，在肝脏中水解为活性物质贝那普利拉而发挥药理作用；本品可通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性，阻断血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)向AngⅡ转化，从而减少由AngⅡ介导的ALD生成、血管收缩等一系列生物学反应，改善机体血液流变学，延缓心室重塑；还可通过拮抗RAAS改善心肌重塑，进而发挥保护心功能的作用[17]。②肾功能改善环节，可通过阻断AngⅡ生成，改善机体代谢、控制血尿酸(BUA)水平；通过调节肾小球滤过膜通透性，降低UP；还可通过降低机体血脂水平，减少脂质沉积于肾脏部位；调节肾小球出/入球小动脉扩张，改善肾小球三高状态。通过以上机制起到延缓病人肾硬化、保护肾脏的作用[18-19]。盐酸贝那普利临床应用的优势与不足主要表现为：①可在不影响心率的前提下减轻心脏后负荷；②能有效降压，但又不会出现代偿性液体潴留；③对于轻中度肾功能不全者，无须提前对用药剂量做出调整，不过治疗期间须密切监测肾功能，以便后期及时调整剂量；④盐酸贝那普利会阻滞缓激肽降解，从而易引发病人持续性干咳[20]。

本研究显示，与采取缬沙坦治疗的ARB组(83.0%)相比，盐酸贝那普利治疗的ACEI组经6个月治疗后总有效率达87.0%，要略有升高，但差异无统计学意义。提示CHF合并肾功能受损病人采用以上两种药物治疗的效果均较佳。心脏彩超能定量分析左心室功能与各心腔结构，可为治疗效果的评估提供客观依据[21]。本研究中随治疗时间延长，两组LVEF、LVESD及LVEDD值均逐渐改善，但组间相比差异无统计学意义。说明CHF合并肾功能受损病人采用盐酸贝那普利或缬沙坦治疗，在抑制心脏重塑、保护心功能上效果相当，且适用于长期维持治疗。机体SCr含量主要由GFR决定，当GFR降低时，则SCr水平会升高，其浓度偏高能较为准确地反映肾脏受损情况，但并非是评价肾功能的敏感指标，其浓度还可受进食、肌肉、年龄等多种因素的影响[22]。Cys-C可由机体所有有核细胞(NC)以恒定速率产生，肾小球滤过是机体清除循环中Cys-C的唯一途径，故而其血清水平主要由GFR决定，而并不依赖于炎症、饮食、年龄等其他任何外部因素，是当前评估肾功能的特异性、敏感性指标[23]。本研究结果显示，随治疗时间延长，两组SCr、Cys-C水平均逐渐下降，且早期肾损伤指标Cys-C较SCr改善更显著、更早，但组间比较差异无统计学意义。提示盐酸贝那普利或缬沙坦治疗CHF合并肾功能受损均能有效保护病人肾功能，且长期连续治疗效果更佳。从用药安全的角度来看，两组不良反应率均较低，组间比较差异无统计学意义，且症状均较轻微，未见其他不良反应。说明CHF合并肾功能受损病人对上述两种药物的耐受性均较高。

综上所述，与缬沙坦相比，CHF合并肾功能受损应用盐酸贝那普利治疗在病人耐受性及保护心肾功能方面优势相当，若此类病人不能耐受盐酸贝那普利，可考虑用缬沙坦替代。但本研究也存在样本量小、随访时间较短、观察指标不够全面等局限性，所以针对以上两种药物治疗CHF合并肾功能受损有效性与安全性的证据积累，仍需更多临床研究进一步论证与分析。

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B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.022

1672-1349(2017)22-2873-05

河北省衡水市科技计划项目(No.2016014079Z)

河北省衡水市第二人民医院(河北衡水 053000)，E-mail：fanpyan@163.com

信息：李凤强，孙磊.盐酸贝那普利治疗慢性心衰合并肾功能受损的疗效及对心功能、SCr、Cys-C水平的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(22)：2873-2877.

2016-10-22)

(本文编辑 王雅洁)