杨瑞峰

药物与临床

替格瑞洛对急性冠脉综合征疗效与安全性的研究

杨瑞峰

目的 观察替格瑞洛治疗急性冠脉综合征（ACS）的疗效与安全性。方法 选取我院2015年1月至2017年1月确诊ACS患者120例，包含急性心梗（STEMI和NSTEMI）、不稳定型心绞痛（UA），均行支架植入（PCI）或球囊扩张（PTCA）治疗，依据用药不同分为替格瑞洛组（60例）和硫酸氢氯吡格雷对照组（60例），对比观察两组在术中及术后6个月的主要心脑血管事件（MACCE）及严重出血等不良反应发生情况。结果 两组治疗后与本组治疗前比较冠脉血流都有明显改善（P＜0.05），但替格瑞洛观察组TIMI血流改善更明显。无论是术中还是术后6个月，替格瑞洛组主要心血管不良事件包括心绞痛再发、心肌梗死再发及支架内血栓均低于硫酸氢氯吡格雷组（P＜0.05）；而严重出血、呼吸困难、心动过缓不良反应无明显增加，二者无统计学差异（P＞0.05）。结论 对于ACS患者，替格瑞洛联合阿司匹林抗栓治疗，明显降低严重心血管事件风险，而严重出血等不良事件无明显增加。

急性冠脉综合征；替格瑞洛；硫酸氢氯吡格雷

急性冠脉综合征（ACS）是一种严重的心血管急症，是冠状动脉易损斑块破裂引起的包括血小板趋化、聚集等一系列事件，从而导致冠脉完全或不完全血栓形成的一组临床综合征[1]，疾病发展迅猛，死亡率高。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂抗血小板聚集、防治血栓形成是ACS治疗的关键。但越来越多证据表明[2]，部分患者服用硫酸氢氯吡格雷后其血小板聚集未能被有效抑制（氯吡格雷低反应性），可出现药物抵抗[3,4]，在临床中存在一定的局限性。目前被认为此与CYP2C19基因多肽性等因素相关，而研究表明亚洲人群中代谢型（50%）、慢代谢型（13%～23%）远远高于欧美国家[5]。国内近些年推出的替格瑞洛（倍林达）是阿斯利康公司最新研制的一种新型P2Y12受体拮抗剂，2012年11月份在中国上市，但价格昂贵，临床应用病例不多。现将我院2015年至2017年120例ACS患者临床资料进行前瞻性研究对比，分析替格瑞洛疗效与安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月至2017年1月确诊急性冠脉综合征（ACS）并行PCI（或PTCA）治疗患者120例，包括急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）、非 ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）及不稳定型心绞痛（UA），按照用药不同分为阿司匹林联合替格瑞洛观察组（60例）和阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷对照组（60例）。两组资料在性别、年龄、BMI、病变复杂程度上未见统计学差异（P＞0.05）（表1）。纳入标准：①符合ACS诊断标准；②签署手术同意书且同意应用替格瑞洛或氢氯吡格雷；③经冠脉造影检查行PCI或冠脉球囊扩张术（PTCA）治疗。排除标准：①近期服用替格瑞洛或氢氯吡格雷；②血液病或恶性肿瘤；③近期手术或严重出血性疾病；④严重慢阻肺或哮喘患者；⑤对替格瑞洛或氢氯吡格雷药物过敏等。

1.2 治疗方法 所有确诊急性冠脉综合征的患者，入院后均予负荷剂量阿司匹林（300 mg）+氢氯吡格雷（300或 600 mg）或替格瑞洛（180 mg），急诊或择期行冠脉造影并PCI或PTCA，然后再根据复杂支架或复杂病变，结合患者经济情况及患者意愿二次调整分组。硫酸氢氯吡格雷（波立维，赛诺菲制药）组，每日硫酸氢氯吡格雷75 mg，阿司匹林100 mg；替格瑞洛（倍林达）组，替格瑞洛90 mg，每日2次，阿司匹林100 mg；分别联用低分子肝素、β受体阻滞剂、他汀类、ACEI类等相同治疗方案。

1.3 两组患者治疗前后TIMI血流变化及术后6个月严重心脑血管事件（MACCE）的观察 TIMI血流定义：0级为冠脉无灌注；1级为造影剂能很少量通过冠脉；2级为造影剂部分灌注；3级为冠脉完全灌注。对受试者进行门诊、电话及再次入院跟踪随访，术后6个月出现主要不良心脑血管事件（MACCE），包括不稳定心绞痛再发、再发心梗、支架内血栓、脑血管意外、死亡等。

1.4 两组严重出血事件、呼吸困难及心动过缓的观察 包括严重的脑出血、消化道出血，需要手术或出现低血容量休克需要紧急输血；不能耐受的呼吸困难，必须停药，需要停药的心动过缓[6]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行分析。计量数据用±s表示，组间比较行t检验；计数资料用百分比表示，行χ2检验。P＜0.05表示差值有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较 两组在性别、年龄、高血压、糖尿病、体重指数、冠脉病变复杂情况等方面比较均未见统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 女/男 年龄（岁） 高血压 糖尿病 体重指数（kg/m2） SYNTAX（分）氯吡格雷组 60 28/32 70.0±36.0 35（58） 15（25） 22.3±3.6 24.1±4.1替格瑞洛组 60 29/31 72.0±33.0 36（60） 16（26） 23.5±3.2 22.9±5.3

2.2 治疗前后两组患者TIMI血流变化对比 两组治疗前TIMI血流比较无明显差异（P＞0.05）；两组治疗后与本组治疗前比较冠脉血流都明显改善（P＜0.05），但替格瑞洛观察组TIMI血流改善更明显。见表2。

表2 两组治疗前后TIMI血流对比［例数及百分率（%）］

2.3 随访6个月两组主要的不良心脑血管事件（MACCE）比较 两组共计发生12例MACCE事件。氯吡格雷组再发心绞痛4例，再发心梗2例，支架内血栓2例，心血管死亡1例，脑血管意外1例；替格瑞洛组再发心绞痛2例。替格瑞洛组主要不良心脑血管事件明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组6个月严重不良事件情况 两组均未出现脑出血。氯吡格雷组发生上消化道出血2例（其中1例大出血死亡），呼吸困难2例（均未停药），心动过缓2例（无需安装心脏起搏器）。替格瑞洛组发生消化道出血3例（轻微），呼吸困难4例（可耐受），心动过缓3例（无需起搏器植入）。总体来讲，替格瑞洛组呼吸困难比例高于氯吡格雷组，消化道出血、心动过缓两组未见统计学差异（P＞0.05）（见表4），其他轻微出血（皮肤、黏膜、血尿等）均未见统计学差异（P＞0.05）。

表3 两组主要不良心脑血管事件（MACCE）发生情况［例数及百分率（%）］

表4 两组主要出血事件及不良反应［例数及百分率（%）］

3 讨论

急性冠脉综合征是一组严重心血管疾病，发病率近些年明显呈上升趋势，而抗血小板聚集、抑制血栓形成是ACS治疗的关键。阿司匹林和氯吡格雷目前是临床最常用的抗血小板药物，其应用于冠心病的疗效已经得到众多循证医学的证实[7,8]。根据指南，对于急性冠脉综合征介入治疗患者，阿司匹林和氯吡格雷联合应用至少1年[9]。但临床中仍有部分患者再发心肌梗死、支架内血栓、不稳定型心绞痛。研究显示，30%以上对氯吡格雷存在药物抵抗[10]，患者对氢氯吡格雷存在显著的个体差异[2]。原因在于氯吡格雷是一种前体型药物，自身无生物学活性，需要经过肝酶细胞色素P450同工酶生物转化为有活性的物质才具备抗血小板活性，即使急诊术前给予负荷量600 mg，也需要2 h才能发挥充分抗血小板作用[11]，这就增加了支架内血栓形成的风险。对于存在氯吡格雷抵抗患者，晚期支架内血栓形成风险明显增高。近年问世的新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛似乎可以弥补上述不足。替格瑞洛为活体药物，不需要经过肝酶激活，起效更快，直接作用于P2Y12受体，可快速生成代谢产物ARC124910XX，有效性不受肝CYP2C19基因多肽性的影响[12]，个体差异小，对于氯吡格雷抵抗者仍有效。血栓弹力图监测结果显示，替格瑞洛抗血小板聚集效果明显优于氯吡格雷[13]。PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后，与氯吡格雷比较显著降低ACS患者主要终点事件（9.8%比11.7%）和心血管死亡（4.0%比5.1%）。故2011年以来，多部欧美指南将替格瑞洛推荐为ACS患者一线或首选抗血小板药物，也得到了我国《替格瑞洛临床应用中国专家共识》的一致推荐[14]。

对于STEMI急诊PCI，因血栓负荷较重，支架植入后无复流时有发生[15]，冠脉无复流与心脏主要不良事件明显相关，更容易出现充血性心衰、恶性心律失常甚至死亡。应用氯吡格雷起效慢，加上部分患者低反应性，无复流比例增高；而应用活体药物替格瑞洛起效快，抗血小板疗效确切，更强效促使血小板为基础的血栓团块分散崩解，防治微血栓形成，减少冠脉无复流的发生。本研究PCI后替格瑞洛组TIMI 3级血流明显高于氢氯吡格雷组，由此看出替格瑞洛抗栓的高效性。

对于晚期心脑血管事件，本研究与PLATO研究结果相符合，替格瑞洛也显示出优越性。Gurbel等[2]的研究表明，替格瑞洛不受基因型的影响，作为一种前体药物，对于氯吡格雷低反应性患者仍有效。替格瑞洛组无论是再发心肌梗死、不稳定型心绞痛等主要疾病，还是支架内血栓形成甚至心血管死亡复合终点事件明显下降，显示出不同于氯吡格雷的明显优势[16]。安全性方面，出血是抗血小板药物常见的不良反应，可能是因为替格瑞洛是可逆性作用于血小板受体，防止过度抑制血小板聚集，所以并未增加出血的发生。本研究替格瑞洛组并未发生严重的出血事件，仅3例有轻微的消化道出血；而氯吡格雷组1例出现消化道出血死亡，皮肤黏膜、牙龈等轻微出血两组未见统计学差异。本研究替格瑞洛治疗组发生呼吸困难比例高于氯吡格雷组（6.67%比3.33%），数周后缓解或消失，无需停药，这可能与该药抑制红细胞对腺苷的摄取，使腺苷清除延缓有一定的关系[17]。试验研究显示，与氯吡格雷治疗比较，替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征患者术后1周心动过缓发生率降低[18]，与本研究相似，未发现有意义的心动过缓病例，未出现房室阻滞甚至起搏器植入情况。

综上所述，替格瑞洛作为一种新型P2Y12受体拮抗剂，有着强大、确切的抗血小板作用，给存在氯吡格雷低反应性患者带来新的希望。根据目前的临床试验，替格瑞洛治疗ACS较氯吡格雷能够更好地改善预后，疗效可靠，安全性好[19]。需要指明的是，本研究采用回顾性资料，研究样本较少，观察结果难免会产生偏倚，期待更多临床观察或试验的问世。

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Efficacy and safety evaluation of Ticagrelor in acute coronary syndrome

YANG Rui-feng.Department of Cardiology，Beijing Jiangong Hospital，Beijing 100054，China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Ticagrelor in the treatment of acute coronary syndromes.Methods120 cases of ACS patients diagnosed in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected，including acute myocardial infarction and unstable angina pectoris.Stent implantation or balloon dilatation were performed and divided into two groups according to the medication：60 patients in the control group（Clopidogrel） and 60 patients with Ticagrelor.The adverse effects of MACCE and severe bleeding and dyspnea were observed in the two groups during the operation and 6 months after the operation.ResultsComparing with pre treated group，the TIMI of either the control group or the Ticagrelor group was significant improved（P＜0.05）.The improvement of Ticagrelor group was better than the control group.Both the 6 months of intraoperative or postoperative，Ticagrelor group major adverse cardiovascular and cerebrovascular events including angina pectoris，myocardial infarction and stent thrombosis were significantly lower than that of Clopidogrel group（P＜0.05）.And severe bleeding，dyspnea，bradycardia，adverse reactions did not increase significantly，and there was no significant difference between the two（P＞0.05）.ConclusionFor ACS patients，the combination of Ticagrelor and Aspirin therapy significantly reduces the risk of severe cardiovascular events，while severe bleeding and other adverse events have not increased significantly.

Acute coronary syndrome；Ticagrelor；Clopidogrel

100054 北京市，北京市健宫医院心内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.017

R543.3

A

1672-5301（2017）11-1026-04

2017-08-16）