何龙芳

广东省信宜市人民医院感染科，广东信宜 525300

抗病毒治疗停药后乙型肝炎复发与血清HBV DNA水平的相关性分析

何龙芳

广东省信宜市人民医院感染科，广东信宜 525300

目的 探讨乙型肝炎患者在接受抗病毒治疗停药后，乙型肝炎的复发情况与患者血清的HBV DNA水平的相关性。方法 回顾性分析我院150例接受抗病毒治疗后达到停药标准的慢性乙型肝炎患者，其中乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性90例，HBeAg阴性60例，其中接受阿德福韦酯治疗51例（ADV组），接受恩替卡韦治疗36例（ETV组），接受拉米夫定治疗63例（LAM组），收集患者治疗前及治疗1个月后的血清HBV DNA水平，比较停药48周后各组HBV DNA转阳情况，对比患者治疗停药后复发情况。 结果 LAM组﹑ADV组和ETV组患者在停药48周时血清HBV DNA转阳率比较差异无统计学意义。当患者HBeAg为阳性和阴性时，治疗前的HBV DNA水平越高，停药后复发率也越高。治疗1个月后，HBV DNA 水平越低，停药后复发率也越低。 结论 慢性乙型肝炎患者的复发率与服用抗病毒药物治疗之前的血清HBV DNA水平﹑治疗1个月后的HBV DNA水平和血清中HBV DNA的水平下降幅度存在着相关性。

抗病毒治疗；乙型肝炎；复发；HBV DNA水平

乙型肝炎病毒（HBV）感染严重危害着人类的健康，我国乙肝病毒携带者和乙型肝炎者人数众多，已成为危害公众健康的重要公共卫生问题[1]。据文献报道，目前乙型肝炎的治疗手段主要是通过核苷（酸）类药物（NAs）进行抗病毒治疗。NAs的使用推动了慢性乙型肝炎（CHB）的治疗，能够有效地抑制病毒复制，但在停药后疾病复发率较高，日益成为了临床研究的难点和热点[2]。本研究回顾性分析了慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗停药后，血清HBV DNA水平与乙型肝炎复发的相关性，现总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月～2016年12月我院住院及门诊的第一次接受NAs治疗达到停药标准的慢性乙型肝炎患者150例，平均年龄（41.2±11.8）岁，其中男81例（54.0%），女69例（46.0%）。所有研究病例的诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[3]的诊断标准，且符合NAs抗病毒治疗指征。停药标准[3]：乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性患者血清 HBV DNA水平低于检测下限﹑丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常之后再继续巩固治疗超过1年半，且总疗程超过2年半； HBeAg阳性患者的血清HBV DNA水平低于检测下限﹑ALT恢复正常﹑HBeAg 血清学转换后再巩固治疗至少1年，总疗程超过2年。

在150例CHB患者中，HBeAg阳性90例，HBeAg阴性60例。接受阿德福韦酯（ADV）治疗者51例（ADV组），接受恩替卡韦（ETV）治疗者36例（ETV组），接受拉米夫定（LAM）治疗者63例（LAM组）。三组在年龄﹑性别及病程上比较差异无统计学意义（P＞0.05），三组具有可比性。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 观察指标

比较患者治疗前及治疗1个月后血清的HBV DNA 水平，计算HBV DNA较基线下降水平幅度。血清HBV DNA 的检测，通过使用上海宏石PCR定量检测仪，采用湖南正湘生物有限公司乙肝病毒检测试剂来检测患者治疗前及治疗1个月后血清HBV DNA水平，最低检出限为5.0×102copies/mL。比较各组HBV DNA转阳情况，对比患者治疗后复发情况，复发判定标准如下：（1）已阴转的 HBeAg又复转为阳性；（2）检测线以下的HBV DNA再次复现增高；（3）已经下降至正常水平的 AST﹑ALT又再次升高。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0进行统计分析，用χ2检验对数据进行统计分析，P＜0.05时为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 各组HBV DNA转为阳性的情况比较

在150例服用NAs药物治疗且达到了目前规定停药标准的CHB患者中，血清HBV DNA的转阳率随着停药时间的延长而升高，患者在停药48周后，有 79例患者HBV DNA转阳（52.7%，79/150）。在HBeAg（+）的患者中，有48例患者HBV DNA转阳，复发率为53.9%，在HBeAg（-）患者HBV DNA转阳31例，复发率为50.8%。HBeAg阳性与阴性患者在停药48周时血清HBV DNA复发率比较差异无统计学意义（χ2=0.103，P=0.562）。ADV组（26/51，51.0%）﹑ETV 组（20/36，55.6%）和 LAM 组（33/63，52.4%），三组患者在停药48周时血清HBV DNA复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗之前不同血清HBV DNA 水平的复发情况比较

HBeAg（ + ） 时，治 疗 前 HBV DNA 水 平 ＞107copies/mL者停药后复发率最高（56%），高于106～ 107copies/mL 水 平 者（χ2=4.298，P=0.038），也 明 显 高 于 ＜ 106copies/mL者（χ2= 11.159，P=0.001），差异均有统计学意义。见表3。

表3 治疗前不同血清HBV DNA水平的HBeAg（+）患者复发情况

2.3 治疗1个月不同血清HBV DNA水平的HBeAg阳性患者复发情况比较

HBeAg（+）时，抗病毒治疗1个月后，当HBV DNA水平＜103copies/mL段时，复发率较低，为14.3%。HBV DNA水平较基线下降幅度≥3 lgcopies/mL时的复发率为25.0%，和较基线水平下降幅度为2lgcopies/mL时的复发率28.0%比较，二者复发率比较接近；但两者复发率都明显低于较基线水平下降幅度为1lgcopies/mL时的56.5%（ 25.0% vs. 56.5%，χ2= 5.964，P = 0.014；28.0% vs. 56.5%，χ2=5.054，P=0.024）。见表 4。

表4 治疗1个月不同血清HBV DNA水平的HBeAg阳性患者复发情况

2.4 治疗前不同血清HBV DNA水平的HBeAg阴性患者复发情况

治疗前，如果HBV DNA水平＞107copies/ mL，HBeAg阴性患者的停药后复发率最高（33%），高于106～ 107copies/mL 水平者（χ2= 2.021，P= 0.045），更明显高于＜106copies/mL水平者（χ2= 4.564，P=0.032 ），差异均有统计学意义，见表5。

表5 HBeAg（-）治疗之前不同血清HBV DNA水平的复发情况

2.5 治疗1个月不同血清HBV DNA水平的HBeAg阴性患者复发情况

HBeAg（-）时，治疗1个月后，HBV DNA水平＜103copies/mL时，复发率较低。HBV DNA 水平较基线下降幅度≥3lgcopies/mL和较基线下降幅度为2lgcopies/mL的患者两者复发率接近；但两者的复发率均明显低于较基线水平下降幅度为1lgcopies/mL的患者（7.7% vs. 58.3%，χ2= 4.897，P =0.026；8.3% vs. 58.3%，χ2=4.266，P=0.038） 。见表6。

表6 治疗1个月后不同血清HBV DNA水平的HBeAg阴性患者复发情况

3 讨论

通过学者多年的研究，发现患者免疫力与乙型肝炎的发病密切相关，免疫力较差的患者更容易发展为慢性乙型肝炎。而慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗停药后容易复发，直接影响慢性乙肝患者的疗效及预后情况。患者的年龄﹑用药的种类﹑疗程长短等是影响乙型肝炎患者治疗停药后复发的主要因素；患者在服用抗病毒药物治疗之前的HBeAg的情况及患者血清的HBV DNA水平的高低，也和慢性乙型肝炎药物治疗停药后复发存在着一定的关系[4-8]。

目前，HBV的抗病毒治疗药物主要包括两种，一种是注射用的干扰素制剂，另一种是口服NAs。NAs通过抑制病毒的复制来降低机体内病毒的水平。因为NAs是口服药，与注射用干扰素相比较，使用起来更加方便并且安全，更适合患者长期使用。目前在我国应用较多的药物是口服NAs药物有阿德福韦酯（ADV）﹑拉米夫定（LAM）﹑恩替卡韦（ETV）等[9-11]。随着核苷类药物在临床上的使用越来越广泛，发现越来越多的问题需要探究及解决，例如停药后复发问题就是临床较为关注的焦点。本次研究收集了150例接受NAs治疗并且达到停药标准的慢性乙型肝炎患者，观察患者的HBV DNA水平和复发情况，尽管接受三种不同NAs治疗的患者的血清HBV DNA转阳率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但随着停药时间的延长，患者的复发率逐渐上升。

本研究显示，HBeAg阳性时，治疗前HBV DNA水平＞107copyies/mL的患者停药后复发率最高，106～107copies/mL的患者复发率次之，＜106copies/mL的最低。治疗1个月后，HBV DNA水平＜103copies/mL 复发率最低，较基线水平下降幅度为1 lgcopies/mL 的患者复发率最高。如果治疗前HBV DNA水平＞107copies/mL，HBeAg阴性患者停药复发率最高，＜106copies/mL 者最低。经过1个月的抗病毒药物治疗后，HBV DNA水平低于103copies/mL的患者复发率最低。其中，较基线水平下降幅度为1lgcopies/mL的患者复发率最高。进一步表明了患者治疗前的HBV DNA水平的高低﹑治疗1个月时患者HBV DNA水平及血清HBV DNA水平的下降幅度和慢性乙型肝炎停止服药后复发率关系密切[12]。

慢性乙型肝炎患者需要长期抗病毒治疗，这一点在医学界已经达成广泛的共识。而停止NAs治疗后复发率的高低与患者治疗前及治疗早期以及停止NAs治疗时血清HBV DNA水平密切相关[13-15]。

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Correlation analysis of hepatitis B recurrence and serum HBV DNA levels after antiviral therapy

HE Longfang
Department of Infectious Diseases, Xinyi People's Hospital of Guangdong Province, Guangdong, Xinyi 525300, China

Objective To investigate the correlation between the recurrence of hepatitis B and the serum levels of HBV DNA in patients with hepatitis B after antiviral therapy. Methods 150 patients with chronic hepatitis B who reached the standard of discontinuation after antiviral treatment were retrospectively analyzed. Among them,hepatitis B e antigen (HBeAg) was positive in 90 cases, HBeAg negative in 60 cases. Among them, 51 patients were treated with adefovir dipivoxil (group ADV), 36 patients

entecavir treatment (group ETV), and 63 patients received lamivudine treatment (group LAM). The serum levels of HBV DNA were collected before and 1 months after treatment, and the HBV DNA seroconversion in each group after 48 weeks were compared,and the recurrence after treatment was compared. Results There was no significant difference in serum HBV DNA seroconversion rates between group LAM, group ADV and group ETV at 48 weeks after withdrawal. When the patient was HBeAg positive and negative, the higher the level of HBV DNA before treatment, the higher the recurrence rate after discontinuation. After 1 months of treatment, the lower the level of HBV DNA, the lower the recurrence rate after discontinuation of the drug. Conclusion The recurrence rate of patients with chronic hepatitis B is related to the level of serum HBV DNA before taking antiviral drugs, the level of HBV DNA after 1 months of treatment, and the decline range of serum HBV DNA levels.

Antiviral treatment; Hepatitis B; Recurrence; HBV DNA levels

R512.62

A < class="emphasis_bold"> [文章编号]]

] 2095-0616（2017）21-251-04

2017-07-19）