童月红 邵明君 胡 旻 胡美旭 张 琳

浙江省金华市中心医院妇科(321000)

·临床研究·

地屈孕酮片联合hCG对复发性流产患者激素水平及细胞因子的调节作用

童月红 邵明君 胡 旻 胡美旭 张 琳

浙江省金华市中心医院妇科(321000)

目的：探讨地屈孕酮片联合人绒毛膜促性腺激素(hCG)对复发性流产患者激素水平及细胞因子的调节作用。方法：将2014年11月-2015年5月本院收治的复发性流产患者40例作为对照组，采用黄体酮联合hCG治疗;将2015年6月-2015年12月本院收治的复发性流产患者42例作为观察组，采用地屈孕酮片联合hCG治疗。于孕8周、12周进行激素水平及细胞因子测定，比较两组变化。结果：观察组的保胎成功率高于对照组，流产率及不良反应发生率低于对照组(P<0.05)；孕12周，两组雌激素(E2)、孕激素(P)、hCG均显著升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；两组白介素4(IL-4)升高，γ干扰素(INF-γ)、INF-γ/IL-4降低，且观察组IL-4高于对照组，INF-γ、INF-γ/IL-4低于对照组(P<0.05)。结论：地屈孕酮片联合hCG能显著提高复发性流产患者性激素水平，调节Th1/Th2细胞因子平衡，提高保胎率，降低不良反应发生。

地屈孕酮；人绒毛膜促性腺激素；复发性流产；性激素；细胞因子

复发性流产的病因包括免疫因素、遗传因素、感染因素、解剖因素、黄体功能不全等，其中以黄体功能不全为主，约占60%。临床常采用肌注黄体酮联合人绒毛膜促性腺激素(hCG)治疗，但保胎效果不尽理想，且易引起皮疹、硬结、感染等不良反应[1]。地屈孕酮作为一种口服孕激素，用药方便、副作用低，易于患者接受。目前许多研究结果证实，地屈孕酮联合hCG对复发性流产的疗效确切，但对其作用机制报道尚少[2-3]。本研究采用地屈孕酮联合hCG治疗复发性流产患者，通过检测激素水平及细胞因子的变化探讨其治疗机制。

1 资料与方法

1.1研究对象

将本院2014年11月-2015年5月收治的复发性流产患者40例作为对照组，年龄25.7±2.2(23～36)岁，流产3.3±0. 7(2～5)次；2015年6月-2015年12月收治的复发性流产患者42例作为观察组，年龄25.8±2.1(22～35)岁，流产3.3±0.7(2～5)次。两组患者年龄、流产次数对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断与排除标准

诊断标准：两组对象符合黄体功能不全引起的复发性流产的诊断标准[4]：妊娠早期反复自然流产≥2次，月经周期缩短但经期延长，黄体中期孕酮<10ng/ml，基础体温双相线不典型，温度差<0.3℃，高温相时间<10d。排除标准：患者及其配偶经染色体检查，抗β2糖蛋白抗体、免疫性抗体、抗心磷脂抗体、甲状腺功能、血糖、衣原体检测及宫腔镜、输卵管等检查，诊断为染色体异常、子宫畸形、感染等因素引起的流产或原因不明流产。

1.3治疗方法

对照组：采用传统治疗，经B超监测于患者确定排卵后的第2d，肌内注射黄体酮(上海通用药业股份有限公司，规格20mg，生产批号20140412)，每日1次，每次20mg，连续注射14d；肌内注射hCG(北京泰格科信生物科技有限公司，规格96T，生产批号1402894)，隔日1次，每次2000U，连续治疗5次。确定妊娠后继续肌注黄体酮，根据患者血清hCG的水平调整黄体酮剂量20～60mg，直至孕12周；继续注射hCG，隔日1次，每次2000 U，至孕10周，在无明显先兆流产情况下，将hCG剂量缩减为1000U，每3d 1次，直至孕12周。观察组：给予hCG的治疗方法同对照组。同时在确定排卵2～3d后口服地屈孕酮片(Abbott Biologicals，规格10mg，生产批号20131209)，每日2次，每次10mg，直至孕12周。治疗过程中，两组患者尽可能保持静息状态，同时给予必要的心理辅导，妊娠成功后禁止性生活，同期采集静脉血行激素、B超、孕检等相关检查。

1.4观察指标

分别于孕8、12周采集两组患者的外周静脉血，测定雌二醇(E2)、孕酮(P)、hCG水平变化；采用酶联免疫吸附法检查血清γ干扰素(INF-γ)、白介素4(IL-4)的水平变化，并计算INF-γ/IL-4的比值。记录两组保胎成功(即足月分娩)率、流产率；记录治疗过程中患者不良反应发生情况，包括感染、臀部硬结、皮疹等。

1.5统计学处理

2 结果

2.1两组激素水平变化比较

两组E2、P、hCG水平孕8周时比较无统计学差异(P>0.05)；孕12周时两组均显著升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同孕期性激素水平变化比较

a与同组孕8周比较b与对照组孕12周比较P<0.05

2.2两组细胞因子水平变化比较

孕8周时两组INF-γ、IL-4以及INF-γ/IL-4比较无统计学差异(P>0.05)；孕12周，两组均IL-4升高、INF-γ和INF-γ/IL-4降低(P<0.05)，且观察组IL-4高于对照组、INF-γ及INF-γ/IL-4低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不同孕期细胞因子水平变化比较

a与同组孕8周比较b与对照组孕12周比较P<0.05

2.3两组妊娠结局及不良反应发生情况

观察组出现皮疹1例；对照组出现皮疹4例，臀部硬结4例，感染2例。观察组不良反应发生率及流产率低于对照组,保胎成功率高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组妊娠结局及不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

地屈孕酮是天然孕酮的异构体，与内源性孕酮的分子结构及其相似，与子宫内膜组织的受体亲和力是黄体酮的数倍以上，仅保持了单纯的孕激素活性，对机体脂代谢无明显影响[5]。地屈孕酮还能显著改善子宫内膜容受性，刺激淋巴细胞增殖，调节细胞免疫功能，维持妊娠正常发展，降低流产率[6]。地屈孕酮能诱导淋巴细胞分泌封闭因子PIBF，从而刺激淋巴细胞分泌Th2型细胞因子，同时抑制Th1型细胞因子的分泌，使胚胎免受免疫性清除作用，维持正常妊娠[7]。hCG与孕酮在保胎中的作用机制不同，hCG的作用是促进雌、孕激素分泌，而孕酮是直接补充。临床上对于黄体酮保胎的认识明确，但对于hCG是否必须仍存在争论，单独用hCG保胎应不认可。hCG无雌激素或激素活性，复发性早期流产患者增生期子宫内膜的雌激素受体(ER)含量和(或)分泌期子宫内膜的孕激素受体(PR)含量均较低[8]。黄体功能不全导致复发性早期流产者，排卵后应用hCG不仅增加雌激素的分泌，也提高子宫内膜组织中受体含量，改善内膜的反应性从而使孕激素发挥出效应，保证子宫内膜正常发育成蜕膜。利于孕卵着床，避免流产发生，使妊娠足月成功率提高[9]。故本研究采用孕激素联合hCG的治疗方案。

本研究结果显示，孕8周前，两组E2、P、hCG的水平无明显差异。随着用药时间的延长，在药物刺激下，黄体功能逐渐增强及成熟，E2、P、hCG的分泌也显著提高，至孕12周时观察组水平显著高于对照组。提示，地屈孕酮联合hCG能进一步改善患者激素水平，其作用优于黄体酮。分析其可能的原因，可能是地屈孕酮对子宫内膜组织受体的亲和力优于黄体酮，具体作用机制有待进一步研究。

T淋巴细胞是集体进行细胞免疫的关键细胞。CD4 T细胞按照功能的不同分为Th1与Th2两个亚型。病理研究证实，复发性流产患者Th1/Th2水平与妊娠结局有关[10-11]。复发性流产存在Th1/Th2失衡，向Th1细胞因子偏移。P可诱导阻滞因子PIBF的合成，增加Th2相关因子生成，抑制Th1相关因子生成[12-13]。INF-γ、TNF-a是主要的Th1细胞因子，能促进机体细胞免疫，严重影响滋养层细胞及胚胎生长，引起流产。IL-4、IL-10、IL-13是主要的Th2细胞因子，能促进B细胞增殖，抑制Th1细胞因子的分泌，提高机体免疫耐受能力，维持正常妊娠[14-15]。本研究结果显示，两组治疗后IL-4显著升高，INF-γ、INF-γ/IL-4降低，且观察组IL-4升高程度及INF-γ、INF-γ/IL-4降低程度均优于对照组，表明地屈孕酮联合hCG能进一步纠正患者Th1/Th2细胞因子的失衡。这与地屈孕酮联合hCG能显著提高E2、P、hCG的水平有关。

本研究中地屈孕酮联合hCG能显著提高复发性流产患者的保胎率，降低不良反应的发生。是通过提高患者激素水平，改善了Th1/Th2细胞因子的失衡，改善了预后。

综上所述，本研究从性激素、细胞因子、不良反应几个角度，对比了地屈孕酮与黄体酮治疗复发性流产的疗效，证实了地屈孕酮在改善激素水平、调节细胞因子、降低不良反应发生上均较黄体酮更有优势。本研究也存在一些不足，如未能对地屈孕酮与黄体酮进行机体作用机制探讨，是今后研究的方向。

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RegulatoryeffectofdydrogesteronetabletscombinedwithHCGonthelevelofhormoneandcytokinesofwomenwithrecurrentspontaneousabortion

TONG Yuehong, SHAO Mingjun, HU Min, HU Meixu, ZHANG Lin

TheDepartmentofGynaecology,JinhuaCentralHospitalofZhejiang,Jinhua,Zhejiang, 321000

Objective: To investigate the regulatory effect of dydrogesterone tablets combined with human chorionic gonadotropin (hCG) on hormone levels and cytokines of women with recurrent spontaneous abortion (RSA). Methods: 40 women with RSA in Jinhua Central Hospital of Zhejiang from November 2014 to May 2015 were selected into control group, which were treated by progesterone combined with hCG. Another 42 women with RSA in the hospital from June 2015 to December 2015 were selected into observation group, which treated by dydrogesterone tablets combined with hCG. The level of hormone and cytokines were measured at 8 weeks and 12 weeks, and the changes were compared between the two groups. Results: The success rate of prevent miscarriage in the observation group was higher than that in the control group. The abortion rate and the incidence of adverse reactions in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). At 12 weeks, the level of estrogen (E2), progesterone (P) and hCG were significantly increased in the two groups (P<0.05). And the observation group was higher than the control group (P<0.05). In two groups ,the interleukin (IL-4) was increased, interferon (INF-γ), INF-γ/IL-4 were reduced (P<0.05). And IL-4 in the observation group was higher than that in the control group. INF-γ, INF-γ/IL-4 in the observation group was lower than that of the control group (P<0.05). Conclusion: Dydrogesterone tablets combined with hCG can significantly improve the hormone level of patients with recurrent spontaneous abortion, regulate the balance of Th1/Th2 cytokines, improve the rate of preventing miscarriage, reduce the occurrence of adverse reaction.

Dydrogesterone Tablets; HCG; Recurrent spontaneous abortion; Progesterone; Th1/Th2 cell factor

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.005

浙江省自然科学基金( LY13H040008)

2017-02-08

2017-03-13

[责任编辑：董 琳]