郭 洁 田振峰 景 璇 孙习铮 魏树慧 吴丽梅 刘 明 张 林 武 蕾

河北省中医院(石家庄 050011)

方药研究

小青龙汤对支气管哮喘慢性持续期的疗效及肌体氧化-抗氧化平衡的影响*

郭 洁 田振峰△景 璇 孙习铮 魏树慧 吴丽梅 刘 明 张 林 武 蕾

河北省中医院(石家庄 050011)

目的：研究小青龙汤联合西药治疗支气管哮喘慢性持续期的疗效及对肌体氧化-抗氧化平衡的影响。 方法：将150例支气管哮喘慢性持续期患者随机分为观察组(75例)和对照组(75例)，对照组给予西药治疗，观察组在对照组的基础上给予小青龙汤治疗，2组均连续治疗8周。观察2组治疗前后中医证候积分、肺功能及哮喘控制测试(ACT)评分的变化情况，并检测2组治疗前后氧化-抗氧化系统相关指标。结果：2组治疗后咳嗽、咳痰、喘息、肺部体征、舌苔积分均显著降低，观察组上述积分均低于对照组(P均<0.05)；2组治疗后第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰值流速(PEF)、FEV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)均有升高，观察组上述指标均高于对照组(P均<0.05)；观察组治疗后的ACT评分、哮喘控制测试情况分布均优于对照组(P均<0.05)；2组治疗后血清超氧化物歧化酶(SOD)水平、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平均有升高(P均<0.05)，丙二醛含量(MDA)、8-异前列腺素(8-iso-PG)水平均有降低(P均<0.05)；观察组SOD、GSH-Px水平高于对照组(P均<0.05)；MDA、8-iso-PG水平低于对照组(P均<0.05)。 结论：在西药常规治疗支气管哮喘慢性持续期基础上，联合小青龙汤治疗能够显著改善临床症状及肺功能，提高哮喘控制疗效，其机制可能与其改善肌体氧化-抗氧化平衡，抑制氧自由基生成有关。

小青龙汤；喘证；哮证；支气管哮喘；慢性持续期；氧化-抗氧化平衡；肺功能；哮喘控制

支气管哮喘(哮喘)是呼吸科常见的气道慢性炎性疾病，近些年其发病率随着空气污染程度的加重呈现高发趋势。慢性持续期哮喘是指每周均可发生不同程度和(或)不同频次的喘息、胸闷、气促和咳嗽等临床症状，不仅损害患者肺功能，还对患者日常工作和生活质量造成极大的不便。[1]相关研究显示，肌体氧化-抗氧化失衡引起的氧化应激反应与支气管哮喘的发生、发展以及预后转归密切相关。[2-3]如何促进改善患者氧化-抗氧化平衡，降低氧自由基合成可能是治疗哮喘患者的新靶点。目前，关于该病的治疗临床主要采用对症治疗，如给予糖皮质激素、β2受体激动剂、平喘祛痰等药物治疗，但疗效不甚满意。近些年，在西医循证治疗基础上，联合中医辨证施治的观念采用中西医结合方案逐渐受到临床的重视和青睐，且获得了事半功倍的疗效。[4]本研究观察了小青龙汤联合西药治疗支气管哮喘慢性持续期的疗效及对肌体氧化-抗氧化平衡的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年1月我院收治的150例支气管哮喘慢性持续期患者，采用随机数字表将患者分为观察组(75例)和对照组(75例)。观察组男44例，女31例；年龄21～68岁，平均(42.2±9.4)岁；哮喘病程3～13年，平均(5.4±1.2)年。对照组男47例，女28例；年龄22～66岁，平均(41.4±7.8)岁；病程4～12年，平均(5.1±1.0)年。2组性别、年龄、病程一般临床资料比较差异均无显著性 (P均>0.05)，具有可比性。

1.1.1 西医诊断标准：患者诊断符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《中国支气管哮喘防治指南》[5]中的相关诊断标准，且为支气管哮喘慢性持续期。(1)反复发作喘息、咳嗽咳痰、胸闷的临床症状，症状每周≥1次，且经过治疗后可缓解或自行缓解；(2)发作时可闻及双肺散在或弥漫性哮鸣音，且呼气相延长；(3)除外其他疾病引起的喘息、咳嗽咳痰、胸闷；(4)若症状不典型，则至少具有以下一项试验阳性：支气管运动试验或激发试验或阳性；支气管舒张试验阳性(FEV1增加15%以上，且FEV1增加绝对值大于200 mL)；呼气峰值流速(PEF) 昼夜波动率或日内变异率大于20%以上。

1.1.2 中医诊断标准：中医证候诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[6]和《中药新药治疗哮证的临床研究指导原则》[7]属于“哮病寒哮证”。主症：喉中哮鸣如水鸡声，喘憋气逆，咳不甚，痰少咯吐不爽，色白而多泡沫。次症：口不渴或渴喜热饮，形寒怕冷，天冷或受寒易发，面色青晦，舌苔白滑，脉弦紧或浮紧。

1.1.3 纳入标准：符合西医和中医诊断标准，年龄18～70岁；患者入院后哮喘控制测试(ATC)评分<20分；患者治疗依从性较好，能够配合检查，无精神疾病及认知功能障碍；患者及家属均签署知情同意书自愿参加本次研究。

1.1.4 排除标准：严重的心、肝、肾功能障碍，妊娠及哺乳期女性，气胸，支气管扩张，呼吸衰竭，肺癌，肺栓塞，造血系统疾病，自身免疫系统疾病，严重的感染性疾病，对本研究药物过敏者。

1.1.5 剔除、脱落和终止试验标准：治疗过程中不能按照医嘱规定服药；无法有效配合检查；由于意外或特殊原因不能完成研究或自动退出者；治疗过程中病情恶化(如危重症支气管哮喘)，或研究中出现严重并发症无法继续参与者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：首先给予吸氧、解痉化痰、控制呼吸道感染等基本治疗，之后在以上基础上给予沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗(商品名：舒利迭，生产公司：葛兰素史克公司，国药准字H20150325，规格：50 μg/500 μg×60泡)，用法：每次1吸(50 mg沙美特罗和500 mg丙酸氟替卡松)，2次/d；症状严重且控制不佳者加用复方甲氧那明胶囊口服(上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H10980260)，用法：2粒/次，3次/d。

1.2.2 观察组：观察组在对照组治疗基础上给予小青龙汤，方剂组成：桂枝10 g，白芍15 g，炙麻黄10 g，炙甘草8 g，半夏12 g，五味子10 g，干姜5 g，细辛8 g。每日1剂，水煎500 mL，早晚各250 mL温服，疗程为8周。

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1.3 观察指标

1.3.1 中医证候积分：参照 《中药新药临床研究指导原则》[5]相关标准对患者治疗前后的中医证候进行量化评分，按照不同严重程度进行评定，详见表1。

表1 中医证候的量化评分标准

1.3.2 肺功能检测：采用美国MedGraphics l085D肺功能仪检测2组治疗前后的肺功能，指标包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰值流速(PEF)、FEV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)。

1.3.3 哮喘控制测试(ACT)评分：[8]记录2组患者治疗前后的ACT评分，用来评估患者哮喘病情控制及预后转归情况。该评分主要包含了患者近4周的哮喘治疗、控制及预后情况。总分为25分为完全控制；总分在20～24分为哮喘症状部分控制；总分<20分为哮喘症状控制不佳。

1.3.4 氧化-抗氧化系统相关指标：相关指标包括，血清超氧化物歧化酶水平(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛含量(MDA)、8-异前列腺素(8-iso-PG)。检测方法：抽取清晨空腹静脉血5 mL，SOD检测采用黄嘌呤氧化酶法，MDA测定采用硫代巴比妥酸反应法，两者检测试剂盒均购自南京建成公司的试剂；GSH-Px测定采用免疫比色法(试剂盒购自北京雷根生物技术有限公司)；8-iso-PG测定采用免疫酶联法(ELISA)(试剂盒购自上海微蒙生物技术有限公司)，所有操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

组别时间咳嗽咳痰喘息肺部体征夜间症状(憋醒)舌质舌苔脉象观察组治疗前2.42±0.322.53±0.222.31±0.342.27±0.231.85±0.230.88±0.201.79±0.220.76±0.28治疗后0.31±0.08△0.23±0.10△0.28±0.10△0.88±0.14△0.20±0.050.21±0.070.23±0.08△0.18±0.03t4.5784.3724.9434.1843.7852.9873.6402.745P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05对照组治疗前2.44±0.342.56±0.252.33±0.312.25±0.271.87±0.180.87±0.191.81±0.260.73±0.29治疗后0.62±0.110.50±0.130.58±0.121.23±0.160.24±0.090.26±0.080.52±0.100.20±0.04t4.1103.9874.3543.7433.4462.8643.3112.684P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

注：与对照组比较，△P<0.05

2.2 2组治疗前后肺功能相关指标的比较 2组治疗后FEV1、PEF、FEV1/FVC均有升高，观察组上述指标均高于对照组(P均<0.05)。详见表3。

2.3 2组治疗前后的ACT评分情况及分布情况比较 观察组治疗后的ACT评分、哮喘控制测试情况分布均优于对照组(P均<0.05)。见表4。

组别例数FEV1(L)治疗前治疗后FEV1/FVC(%)治疗前治疗后PEF(L/s)治疗前治疗后观察组751.68±0.342.85±0.29*△53.36±5.3272.54±5.20*△2.26±0.413.63±0.42*△对照组751.64±0.392.33±0.25* 52.20±5.4267.56±5.74* 2.23±0.393.11±0.57* t0.3174.8740.4173.1730.1263.983P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

表4 2组治疗前后的ACT评分及分布情况比较 例(%)

2.4 2组治疗前后氧化-抗氧化相关指标的比较 2组治疗后血清SOD、GSH-Px水平均有升高(P均<0.05)，MDA、8-iso-PG水平均有降低(P均<0.05)；治疗后观察组SOD、GSH-Px水平高于对照组(P均<0.05)；MDA、8-iso-PG水平低于对照组(P均<0.05)。详见表5。

组别例数SOD(U/mL)治疗前治疗后GSH-Px(U/mL)治疗前治疗后 MDA(μmol/L)治疗前 治疗后8-iso-PG(pg/mL) 治疗前 治疗后观察组7565.67±10.7989.50±15.89*△142.90±14.55220.33±18.83*△9.30±1.134.38±0.94*△150.34±24.4963.17±11.40*△对照组7563.70±12.4582.19±13.63*147.45±13.40191.15±17.42* 9.21±1.226.16±0.91* 153.18±21.3478.25±14.72* t0.5673.9670.3454.1040.2845.6720.3783.672P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△<0.05

3 讨论

支气管哮喘临床常见病、多发病，已经成为危害我国居民身体健康及生活质量的慢性肺部疾病之一。如何有效控制哮喘病情，改善患者预后转归一直是临床迫切需要解决的现实问题，目前，针对该病的治疗，临床主要采用西药治疗，如采用糖皮质激素，β2受体激动剂最为常见，前者能够有效抑制嗜酸性细胞激活，阻断白三烯、前列腺素合成从而降低气道炎症和高反应性，后者能够与呼吸道平滑肌β受体相结合，扩张支气管，改善哮喘呼吸功能，但哮喘慢性持续期患者长期应用此类药物有一定副作用，此外，此类患者病程较长，根治难，部分患者可产生耐药性，影响疗效。[9]因此，为增强疗效，更大程度的改善患者预后，探索一种新型治疗手段对于临床具有重要意义。中医学中强调的辨证施治、整体观念在临床中逐渐在临床当中获得临床医师的青睐，采用中西医结合治疗模式能够使患者获得最大的临床疗效。

中医学中认为支气管哮喘属于“喘证”“哮证”的范畴，并认为其发病具有显著的季节性，一般发于秋初或冬令者居多，该期内病人多因寒诱发，加之素体阳虚，痰从寒化，发为寒哮。[9]由此可见，“哮病寒哮证”在哮喘的中医辨证类型中居于多数，[10]治疗方面应当以温肺散寒、宣肺解痉、化饮平喘为基本的治疗策略。本研究中采用的小青龙汤方源自经典医学文献《伤寒杂病论》，临床主治外感风寒，咳喘之证。方剂中桂枝、麻黄发汗解表、宣肺平喘；半夏和胃降逆、止咳、燥湿化痰；细辛、干姜温肺散寒化饮，具有降逆止咳之功效；白芍搭配桂枝抗外邪、固肌表，调和营卫；五味子防治肺气耗液，敛肺止咳；方剂中诸药合用共奏燥湿化痰、解痉平喘、温肺散寒之功效；甘草调和诸药。本研究结果显示，2组治疗后咳嗽、咳痰、喘息、肺部体征、舌苔积分均显著降低，观察组上述积分均低于对照组； 2组治疗后FEV1、PEF、FEV1/FVC均有升高，观察组上述指标均高于对照组，观察组治疗后的ACT评分、哮喘控制测试情况分布均优于对照组。提示了在西药常规治疗支气管哮喘慢性持续期基础上，联合小青龙汤治疗能够显著改善临床症状及肺功能，提高哮喘控制疗效，西药与中药相结合能够相互协同、相形益彰，使患者获得最大的临床疗效。

现代医学研究显示，肌体氧化-抗氧化失衡后引起的氧化应激在哮喘的发生发展中发挥了重要作用。[2-3]通常情况下，肌体内氧化-抗氧化处于动态的平衡状态，SOD、GSH-Px是体内重要抗氧化活性酶，能够清除氧自由基，是肌体抗氧化系统的重要防御力量；MDA、8-iso-PG则脂质过氧化代谢产物，是反映肌体氧化能力的重要生化指标。[11]哮喘患者由于支气管黏膜上皮黏附聚集的大量炎症细胞(T淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞)激活后可释放多种细胞因子或介质，同时激活的炎性细胞可启动呼吸爆发，导致肌体氧化-抗氧化失衡，产生氧化应激反应，大量氧自由基释放，引起支气管黏膜及肺组织的脂质过氧化损害。[12]本研究结果显示，2组治疗后血清SOD、GSH-Px水平均有升高，MDA、8-iso-PG水平均有降低；观察组SOD、GSH-Px水平高于对照组；MDA、8-iso-PG水平低于对照组，提示了在西药治疗基础上，采用小青龙汤治疗能够改善肌体氧化-抗氧化平衡，抑制氧自由基生成，对患者哮喘病情的控制及预后的改善具有重要的帮助。方剂中细辛除了具有抗炎、降低血液黏稠度，改善肺组织微循环和灌流量外，现代药理学研究表明，[13]细辛还能够抑制寒饮射肺证模型大鼠氧自由基代谢，促进SOD表达，抑制MDA合成，提高抗氧化能力，从而发挥肺组织保护效应；方剂中麻黄不仅具有抗过敏、镇咳平喘、利尿发汗、抗病毒，兴奋β1、β2 受体松弛支气管平滑肌等作用，相关研究显示，[14]麻黄含有的黄酮类、生物碱类活性成分则能够通过上调支气管哮喘患儿SOD水平，降低MDA水平，抑制细胞凋亡蛋白P53和Caspase3的合成，发挥抑制氧化应激以及所其所引起细胞凋亡过程。

综上所述，在西药常规治疗支气管哮喘慢性持续期基础上，联合小青龙汤治疗能够显著改善临床症状及肺功能，提高哮喘控制疗效，其机制可能与其改善肌体氧化-抗氧化平衡，抑制氧自由基生成有关。

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(2017-06-16 收稿)

R289.5

A

1007-5615(2017)05-0025-05

* 河北省中医药管理局科研项目：No.2016021;No.2016029、2012037；No.2013045;No.zyzd2013001; 政府资助临床医学优秀人才培养项目：No.2015054965

△ 石家庄市第一医院 (石家庄050011)

武蕾，女,主任医师，教授，硕士研究生导师。