李雯，冯彦林

（广东省佛山市第一人民医院 核医学科，广东 佛山 528000）

乳腺癌分子生物学指标与18F-FD G PET-CTSUVmax的相关性研究

李雯，冯彦林

（广东省佛山市第一人民医院 核医学科，广东 佛山 528000）

目的 比较乳腺癌新辅助化疗18F-FDG正电子发射计算机断层显像（PET-CT）最大标准摄取值（SUVmax）、第一疗程化疗后SUVmax变化率（⊿SUVmax1%）、第二疗程化疗后SUVmax变化率（⊿SUVmax2%）与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、表皮生长因子受体-2（HER-2）、Ki-67、p53表达的关系，探讨乳腺癌新辅助化疗中氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢与乳腺癌分子生物学指标的内在联系。方法 完成新辅助化疗前18F-FDG PET-CT患者211例，完成第1次化疗后PET-CT患者49例，完成第2次化疗后PET-CT患者49例，测量每次的SUVmax并计算其变化率，在新辅助化疗前取乳腺肿瘤组织进行ER、PR、HER-2、Ki-67及p53免疫组织化学法检查。结果 ER表达阴性组的SUVmax高于ER表达阳性组（P＜0.05）。PR表达阴性组的SUVmax高于PR表达阳性组（P＜0.05）。PR表达阴性组的⊿SUVmax2%高于PR表达阳性组（P＜0.05）。Ki-67表达阳性组的SUVmax、⊿SUVmax2%高于Ki-67表达阴性组（P＜0.05）。结论 ER、PR阴性患者FDG代谢要高于ER、PR表达阳性患者。PR阴性患者⊿SUVmax2%高于PR阳性患者，提示PR阴性患者对化疗更敏感。Ki-67阳性的患者SUVmax高于Ki-67阴性患者，提示FDG代谢能一定程度反映乳腺癌的增殖活跃程度。Ki-67阳性的患者有较高的⊿SUVmax2%，提示Ki-67阳性患者对化疗更加敏感。

18F-FDG PET-CT；雌激素受体；孕激素受体；表皮生长因子受体-2；Ki-67

Abstract:Objective To explore the intrinsic links between FDG uptake in neoadjuvant chemotherapy and molecular biological markers of breast cancer.Methods In this study,211 patients with newly-diagnosed breast cancer completed18F-FDG PET-CT before neoadjuvant chemotherapy,49 cases completed PET-CT after the first course of neoadjuvant chemotherapy,49 cases cases completed PET-CT after the second course of neoadjuvant chemotherapy.SUVmaxwas measured everytime and the rate of change was calculated.Before neoadjuvantchemotherapy,breastcancertissueswere taken forER,PR,HER-2,Ki-67 and p53 immumohistochemical examination.The correlations of SUVmax,⊿SUVmax1% and⊿SUVmax2% with the expressions of ER,PR,HER-2,Ki-67 and p53 in breast cancer were analyzed.Results SUVmaxin the ER-negative group was significantly higher than that in the ER-positive group (P＜0.05).SUVmaxin the PR-negative group was significantly higher than that in the PR-positive group (P＜0.05).⊿SUVmax2%in the PR-negative group was higher than that in the PR-positive group (P＜0.05).SUVmaxand⊿SUVmax2%in the Ki-67-positive group were higher than those in the Ki-67-negative group (P＜0.05).Conclusions FDG metabolism in ER and PR negative patients is higher than that in ER and PR positive patients.⊿SUVmax2%in PR negative patients is higher than that in PR positive patients,suggesting that PR negative patients are more sensitive to neoadjuvant chemotherapy.SUVmaxof Ki-67 positive patients is higher than that of Ki-67 negative patietns,suggesting FDG metabolism may reflect the proliferative degree of breat cancer.Ki-67 positive patients have a higher⊿SUVmax2%,which means Ki-67 positive patients are more sensitive to neoadjuvant chemotherapy.

Keywords:18F-FDG PET-CT;estrogen receptor;progestogen receptor;human epidermal growth factor receptor-2;Ki-67

乳腺癌是一种生物学特征高度异质性的恶性肿瘤，研究表明，雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progestogen receptor，PR）、表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、Ki-67、p53 等与乳腺癌新辅助化疗疗效相关[1-5]，为乳腺癌的个体化治疗提供参考。与此同时，18F-FDG正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）在早期预测乳腺癌的新辅助化疗临床疗效及病理反应上具有独特的优势[6-8]。本研究通过对化疗前及化疗早期进行PET-CT，探索氟代脱氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，FDG）摄取与 ER、PR、HER-2、p53及Ki-67的表达的内在联系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2009年3月-2013年11月在广东省佛山市第一人民医院经病理诊断的初治乳腺癌患者211例。排除原发性炎性乳腺癌、乳腺转移癌患者。所有患者为女性；年龄29～74岁，中位年龄50岁。所有患者在本院完成新辅助化疗、手术及PET-CT显像。完成新辅助化疗前18F-FDG PET-CT患者211例，完成第1次化疗后PET-CT患者49例，完成第2次化疗后PET-CT患者49例。TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期89例，Ⅲ期105例，其中采用TEC方案的患者134例，CEF方案49例，TCH方案28例。所有患者根据具体情况行3～6个疗程的新辅助化疗。

1.2 ER、PR、H ER-2、p53及Ki-67的检测方法

所有活检标本经10%中性甲醛固定，石蜡包埋切片、脱蜡、脱水，苏木精-伊红染色法染色及Envision两步法免疫组织化学法染色，使用光学显微镜观察。

ER、PR的表达以细胞膜及细胞核出现棕黄色或棕色颗粒的细胞作为阳性细胞，染色后阳性细胞≥1%为ER、PR阳性，＜1%为ER、PR阴性[9]。HER-2染色则根据细胞膜的染色状况：无着色或＜10%肿瘤细胞有细胞膜着色为（-），＞10%肿瘤细胞呈现微弱、不完整的细胞膜着色为（+），＞10%肿瘤细胞呈现弱至中度完整的细胞膜着色为（++），＞10%的肿瘤细胞呈现强的、完整的细胞膜着色为（+++）；将 HER-2（-）（+）称为阴性，HER-2（++）称为阳性；如果出现HER-2（+++）应行 Fish 方法再次检测，如 Fish（+）称为HER-2阳性，否则为阴性。以胞核出现棕黄色颗粒视为Ki-67阳性，血管内皮阳性细胞不计在内。Ki-

67的阳性细胞比例≥10%为高表达，＜10%为低表达。以细胞膜及细胞核出现棕黄色或棕色颗粒的细胞作为p53阳性。

1.3 18F-FDGPET-CT

1.3.1 扫描方法 采用美国Philips公司GEMINI型PET-CT显像仪，18F-FDG由中国原子能科学研究院广州市同位素中心提供，放化纯度95%。所有受检者肘静脉注射5.18 MBq/kg18F-FDG，平静休息60 min后行 PET-CT。CT 扫描参数：120 kV，130 mAs，螺距1.0，层厚6.5 mm。PET成像采用3D采集模式，3 min/床位，数据经Ramla 3D方法获得衰减校正图像。

1.3.2 最大标准化摄取值计算及图像分析PET-CT图像由2位有丰富诊断经验的核医学医师独立诊断分析。最大标准化摄取值（maximal standard uptake value，SUVmax）通过沿病灶边缘勾画感兴趣区后由工作站自动计算得出。

⊿SUVmax1%=（新辅助化疗前病灶的SUVmax-第1疗程结束后病灶的SUVmax）/新辅助化疗前病灶的SUVmax。

⊿SUVmax2%=（新辅助化疗前病灶的SUVmax-第2疗程结束后病灶的SUVmax）/新辅助化疗前病灶的SUVmax。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 13.0统计软件，计量数据以均数±标准差（±s）表示，用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

ER表达阴性组的SUVmax高于ER表达阳性组（P＜0.05）。ER表达阴性组的⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%与ER表达阳性组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PR表达阴性组的SUVmax高于PR表达阳性组（P＜0.05）。PR表达阴性组的⊿SUVmax2%高于PR表达阳性组（P＜0.05）。PR表达阴性组的⊿SUVmax1%与PR表达阳性组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。HER-2表达阴性组的SUVmax、⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%与HER-2表达阳性组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ki-67表达阳性组的SUVmax高于Ki-67表达阴性组（P＜0.05）。Ki-67表达阳性组的⊿SUVmax2%高于Ki-67表达阴性组（P＜0.05）。Ki-67表达阴性组的⊿SUVmax1%与Ki-67表达阳性组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。p53表达阴性组的SUVmax、⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%与p53表达阳性组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见附表和图1、2。

附表 SU Vmax、⊿SU Vmax1% 、⊿SU Vmax2% 与 ER、PR、H ER-2、Ki-67、p53 表达的相关性 （±s）

附表 SU Vmax、⊿SU Vmax1% 、⊿SU Vmax2% 与 ER、PR、H ER-2、Ki-67、p53 表达的相关性 （±s）

指标 ER PR HER-2阴性 阴性 阴性SUVmax 9.50±5.20 0.000 9.10±5.00 0.001 7.30±4.70⊿SUVmax1% 0.39±0.24 0.589 0.43±0.23 0.796 0.41±0.21⊿SUVmax2% 0.61±0.23 0.123 0.61±0.20 0.026 0.49±0.21阳性 t值6.80±4.30 3.405 0.41±0.21 0.260 0.47±0.20 2.300指标 HER-2 Ki-67 p53阳性 阴性 阴性 P值SUVmax 8.10±4.60 5.80±3.80 0.000 7.20±4.50 0.561⊿SUVmax1% 0.43±0.22 0.39±0.20 0.440 0.41±0.25 0.920⊿SUVmax2% 0.58±0.19 0.46±0.18 0.022 0.51±0.24 0.594阳性 t值6.80±4.20 3.901 0.43±0.21 0.544 0.50±0.19 1.571P值P值P值1.233 0.219 0.339 0.736 1.502 0.140t值 P值 阳性 t值8.50±4.80 4.592 0.44±0.23 0.266 0.59±0.21 2.364阳性 t值7.60±4.70 0.583 0.41±0.21 0.101 0.54±0.20 0.537

图1 典型病例

图2 ER、PR、Ki-67、H ER-2及p65在乳腺癌组织中的表达 （免疫组织化学法×200）

3 讨论

18F-FDG是葡萄糖的类似物，能反映体内葡萄糖的利用情况，通过观察组织中肿瘤摄取FDG的浓度，反映恶性肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力。FDG的摄取能力则主要反映恶性肿瘤细胞的数量。同时，肿瘤的微血管密度和肿瘤细胞的增殖状态也与FDG摄取能力密切相关[10]。乳腺癌FDG的代谢建立在肿瘤组织学及生物学特性上。有研究报道，浸润性导管癌的FDG代谢较浸润性小叶癌高，导管原位癌的FDG代谢一般较低[11]。FDG的代谢强度与乳腺癌分级、Ki67的表达相关[12]。最近，一些大样本量的研究指出，ER阴性的乳腺癌患者其SUV较高[13]。绝大多数研究者未发现FDG摄取与HER-2表达的相关性[14]。

本研究结果发现，ER、PR阴性患者的SUVmax要高于ER、PR阳性患者，PR阴性患者⊿SUVmax2%下降率高于PR阳性患者。体外实验研究表明，ER阴性的肿瘤细胞对化疗尤为敏感，原因可能是ER阴性的肿瘤分化差，增殖活跃[15]。而增殖活跃的肿瘤细胞需要的能量越多，摄取18F-FDG越多，SUVmax值越大，且增殖活跃的肿瘤细胞对化疗更为敏感。有研究表明，⊿SUVmax2%能够预测乳腺癌新辅助化疗疗效，因此PR阴性患者对化疗更敏感[6]。

笔者研究发现，Ki-67表达阳性组的SUVmax高于Ki-67表达阴性组，Ki-67表达阳性组的⊿SUVmax2%下降率高于Ki-67表达阴性组。Ki-67的表达可反映肿瘤细胞增殖活性，Ki-67指数的高低提示肿瘤组织中增殖期细胞的数量，增殖活跃需要的能量越多，而SUVmax反映肿瘤细胞摄取葡萄糖的代谢率，因此Ki-67与SUVmax有相关性。温广华等[16]提出Ki-67的表达与SUV相关，Ki-67高表达者SUV也高，本研究也进一步证实该结论。相关文献报道，Ki-67高表达者对化疗更加敏感[4]。在本实验结果中Ki-67高表达组的⊿SUVmax2%下降率较高，同样证实该结论。在笔者的研究中，HER-2、p53的表达率与SUVmax、⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%无相关性。其原因可能是乳腺癌的异质性，相同病理类型的乳腺癌内部糖代谢也有可能不同，HER-2、p53的表达无法充分解释18F-FDG的摄取。

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（童颖丹 编辑）

Correlations of18F-FDG PET-CT SUVmaxwith molecular biological markers of breast cancer

Wen Li,Yan-lin Feng
(Department of Nuclear Medicine,the First People's Hospital of Foshan,Foshan,Guangdong 528000,China)

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.23.009

1005-8982（2017）23-0047-05

2016-09-06

冯彦林，E-mail：fylin@fsyyy.com；Tel：0757-83162288