食管酸暴露对女性支气管哮喘患者气道反应性及肺功能之影响
2017-09-11巴突尔艾克木古丽帕丽哈里甫克力木阿不都热依木
巴突尔·艾克木 古丽帕丽·哈里甫 克力木·阿不都热依木
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的典型症状即烧心与反流[1-2]，他被证实与诸多呼吸系统疾病关系密切，尤其哮喘。呼吸道炎症、气道重塑以及气道高反应(airway hyperresponsiveness,AHR)被认为是支气管哮喘的特征[3]。至少三分之一的支气管哮喘病人合并有GERD[4]，尽管他们中的大部分不表现出反酸、烧心等症状。过去很长一段时间里，不少呼吸科医师将GERD视作加重哮喘的因素之一，并诊断性地使用PPI(proton pump inhibitor，PPI)等抑酸手段治疗哮喘患者，然而正有越来越多的证据显示抑酸治疗并不能改善哮喘合并GERD患者的呼吸系统功能或者症状[5-6]。本研究从酸反流特点来分析GERD对哮喘患者气道反应性及呼吸功能的影响，考虑到吸烟会影响到呼吸系统功能及气道反应性，且新疆地区男性吸烟率较高等因素，仅探讨了女性支气管哮喘患者在不同类型的食管酸暴露中所受的影响，现汇报如下。
资料与方法
一、一般资料
回顾性选取2015年1月至2017年6月，新疆维吾尔自治区人民医院呼吸科住院并怀疑合并GERD的36例女性支气管哮喘患者，年龄27～70岁，平均年龄(50.50±9.97)岁。根据食管24 h pH监测结果中DeMeester评分大于14.72与否，将入选患者分为合并GERD组(15例)和非GERD组(21例)。
入选标准：(1)年龄>18岁；(2)无食管及上腹部手术史，无消化性溃疡；(3)根据支气管哮喘诊断标准被确诊为非危重型哮喘并排除其他严重呼吸道疾病；(4)依据胃食管反流病症状评估及病史怀疑患有GERD；(5)高分辨率食管测压检查未发现原发性食管功能异常(贲门失弛缓症，弥漫性食管痉挛，胡桃夹食管，系统性硬皮病、巨大食管裂孔疝等)；(6)考虑到本地区男性人群吸烟率较高，为避免这一混杂因素对本次研究中呼吸系统功能及气道反应性的干扰，故在收集研究对象时排除男性及女性吸烟患者。
二、方法
1. 食管24 h pH监测：本研究采用便携式食管24 h pH监测仪及其分析软件，同一位技师操作、分析并报告结果。检查前5 d停用抗酸、抑酸药物，操作前告知患者存在的风险并签署知情同意书。校准后，被检患者取坐位，经一侧通气较好的鼻腔插入测酸定位电极，将电极置于食管下括约肌近端上5 cm处并固定导管。嘱患者详细记录携带食管24 h pH监测仪期间的进食、立位、平卧及出现胃食管反流症状的时间。24 h pH监测结束后拔除电极并上传数据，进行分析。
2. 肺功能测定及支气管激发试验：采用德国Jaeger公司的masterscope PC肺功能仪测定肺功能，醋甲胆碱作为激发药物，雾化规程采用Jaeger公司APS气管激发系统。在测定基础肺功能后，吸入0.9%氯化钠注射液，以由低到高的浓度依次吸入醋甲胆碱，依次以0.075 mg/ml、0.15 mg/ml、0.3 mg/ml、0.625 mg/ml、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml、100 mg/ml、150 mg/ml、200 mg/ml吸入，每一浓度吸入5次，吸入后30 s和90 s分别测定肺功能。当FEV1下降至激发前数值的50%或出现最大反应平台后终止试验。否则可再吸入5次或10次200 mg/ml醋甲胆碱，取最后3次数据平均值。试验中若出现舒服感或无法耐受，立即终止试验。
三、统计学方法
结 果
一、2组患者一般情况比较
GERD组患者在年龄、BMI两方面均略高于非GERD组患者，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 2组患者一般情况比较
二、2组气道反应性及肺功能指标比较
支气管激发试验中的Dmin值比较中，GERD组略高于非GERD组，但结果并无统计学意义(P>0.05)；2组在FEV1占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC、FVC占预计值百分比(FVC%)、RV/TLC方面差异均无统计学意义，(P>0.05)，见表2。
表2 2组患者气道反应性及肺功能比较[M(P25，P75)]
表3 2组患者食管酸暴露比较[M(P25，P75)]
三、2组食管酸暴露指标比较
GERD组患者食管24 h pH监测中pH≤4(酸反流)的总次数较非GERD组更多且有统计学意义(P<0.05)；4
讨 论
GERD在支气管哮喘患者中的发病率相当高，与哮喘的发生和发展密切相关[4,7-9]。事实上，反流诱发支气管症状与肺部疾病引起支气管狭窄或咳嗽的机理相似，它们均可以用迷走神经反射或反复性误吸两种机制解释[10]。本研究从哮喘患者食管酸暴露特点的角度，分析反流物性质及反流强弱对气管敏感性改变的影响以及对肺功能的作用。
在开展研究前我们尽可能排除了可预见的可能影响气道功能的干扰因素，如吸烟。纳入回顾性研究的36例患者均为否认吸烟史的女性支气管哮喘患者，均在呼吸科住院过程中通过支气管激发试验被确诊为哮喘。食管24 h pH监测后发现其中15例(41.7%)存在病理性酸反流，此比例较Kiljander等[4]报道的哮喘患者GERD患病率略高(36%)，原因可能是此哮喘群体多因怀疑反流相关疾病而行测酸检查，导致GERD检出率升高。此外，严重的心胸疾病、高龄、过度肥胖等显著或潜在影响肺功能的因素均被考虑在内，样本中的年龄与BMI比较在一般情况分析中已明确无显著差异。
作为支气管哮喘最为重要的发病机制[11]，AHR以支气管平滑肌收缩力增加为表现，近年来被发现在GERD中也发挥着作用[12]。AHR通常可以由支气管激发试验中的反应阈值(Dmin)反映，即呼吸阻力开始呈线性上升时的药物累积量，用1 mg/ml药物浓度吸入1 min的量为1 U来表示，Dmin值越低，气道越敏感。尽管一项豚鼠食管酸灌注试验描述呼吸道误吸可通过Rho激酶信号通路引发支气管平滑肌功能亢进[13]，但本研究中分析15例合并GERD的哮喘患者气道反应性较非GERD组并无显著差异(P>0.05)。Kiljander等[14]的临床研究也发现GERD患者中AHR检出率为16%，与在人群中检出率相似。此外诸多研究也证实AHR发生率并不因GERD的存在而增长[15-16]。
此前有学者[4]对肺功能的分析指出GERD并不能加重哮喘患者通气障碍。关于质子泵抑制剂及其他抗反流手段治疗哮喘的研究表明，非酸或弱酸反流可能与呼吸道症状的关系更为密切[4,10,17]。本次研究分组的依据DeMeester评分与食管酸暴露程度直接相关，对2组患者的食管24 h pH监测结果也提示，pH≤4的酸性反流在GERD患者中更为严重，这或许可以解释FEV1%等判断大气道功能的指标在2组间并无显著差异。有研究指出，艾斯奥美拉唑类制酸剂的使用并不能改善哮喘合并GERD患者的呼吸道症状、生活质量[5]，胃底折叠术对降低GERD患者气道高反应有明显效果[18-20]。这再次说明酸(pH≤4)以外的反流物在影响哮喘呼吸功能中起着更关键的作用。
食管-支气管反射理论或许可以从另一个角度分析哮喘合并GERD中的病理机制，气道和食管的神经元共同经过孤束核并交汇于脑干，支气管阻塞或痉挛与胃食管反流可借此双向通道彼此影响，相互加剧病情[21]，因此GERD和哮喘之间的双向作用也是研究中值得考虑的因素之一。
此外本次研究存在的局限性还包括：样本量相对较少且为单一性别研究，不足以体现总体真实水平；鉴于食管24 h pH监测是侵入式检查，对严重支气管哮喘患者具有一定的风险性，因此本研究入选对象皆为非危重哮喘患者，尚不能代表所有哮喘患者。
综上，GERD不能使女性支气管哮喘患者的气道反应性增高，亦不能引起其肺功能的显著变化，相关机制或许与食管反流物性质有关，pH≤4的酸反流事件增多并不能明显影响哮喘患者的呼吸功能，而弱酸以及非酸反流对气道的作用还有待进一步探究，阐明GERD与支气管哮喘的关系将为治愈这两种疾病开辟新的途径。
