丁玉婷 王安才 汪俊元

病例讨论

氯吡格雷抵抗致亚急性支架内血栓一例报道

丁玉婷 王安才 汪俊元

作者单位：241001 安徽省芜湖市，皖南医学院附属弋矶山医院老年医学科（丁玉婷、王安才），心内科（汪俊元）

氯吡格雷抵抗； 基因检测； 亚急性支架内血栓

1 病例资料

患者男性，57岁，因“突发胸痛2小时”于2016年7月17日入院。患者2小时前睡眠时突发心前区疼痛，呈压榨性，伴左上肢放射痛、大汗淋漓，持续无缓解。既往有吸烟史，40支/日×20年，否认糖尿病、高血压史。查体：BP：161/97 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。HR：94次/分，律齐，未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。辅助检查：2016年7月17日生化检查示：GLU 6.81 mmol/L，TC 2.51 mmol/L，LDL-C 1.25 mol/L，K+4.1 mmol/L，CK 247 U/L，CK-MB 30 U/L，cTnI 1.74 ng/ml；血常规及血凝常规未见异常；ECG示（图1）：窦性心律，急性前壁心肌梗死；心脏彩超示：左室壁节段性运动异常（前壁运动减弱），EF50%。诊断为：冠心病，急性前壁心肌梗死（ST段抬高型），KillipⅠ级。入院后予以镇静止痛、抗凝调脂、双联抗血小板、改善心肌缺血等对症支持治疗，并急诊行 CAG+PCI术，结果示（图 2）：LM（-），LAD 中远端弥漫性狭窄，最重90%，LCX中段80%狭窄，RCA近中段50%狭窄，PD80%狭窄，PL80%狭窄。结合ECG考虑LAD为“罪犯”血管，于LAD中段由远及近依次串联植入2枚支架（乐普2.75 mm×29 mm、3.0 mm×36 mm）。术后规律服用阿司匹林、氯吡格雷及立普妥等药物。7月21日凌晨6时患者再次突发剧烈胸痛伴大汗淋漓，急诊ECG示（图3）：窦性心律，Ⅰ、aVL、V2～V6导联ST段弓背向上抬高。予吗啡皮下注射、替罗非班静脉泵入，症状无缓解，考虑亚急性支架内血栓形成可能。立即复查CAG，结果示（图4）：LAD中段完全闭塞，TIMI血流0级，经血栓抽吸及高压球囊后扩后，复查造影，TIMI血流3级。次日复查心肌坏死标志物，结果示：CK 2948 U/L，CK-MB 185 U/L，cTnI＞32 ng/ml，NT-proBNP 2085 ng/L。因支架内血栓形成，不能排除氯吡格雷抵抗，故停服氯吡格雷75mg Qd，改为替格瑞洛 90 mg Bid，并完善氯吡格雷基因检测。运用荧光染色原位杂交对PON1、CYP2C19和ABCB1基因进行检测，结果（表1）示ABCB1突变杂合型，CYP2C19*2/*2型。

表1 氯吡格雷基因检测

2 讨论

PCI术后患者再发胸痛，心电图ST段较前抬高，首先考虑支架内血栓形成导致再发心梗可能。按支架内血栓形成时间分为3类：PCI术中或术后24 h内为急性支架内血栓形成，24 h至30 d内为亚急性，30 d以上为慢性。该患者为术后第4天再发心梗，故考虑为亚急性支架内血栓形成。

杨玉辉等[1]发现，糖尿病、长期吸烟是导致冠心病患者PCI术后发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。在本例中，患者术中植入2枚支架，支架贴壁良好，术中及术后常规双抗、抗凝调脂治疗，既往否认糖尿病，仅有吸烟病史，应考虑氯吡格雷抵抗可能。

氯吡格雷抵抗机制中以基因多态性起决定性作用。氯吡格雷在小肠的吸收受编码P-糖蛋白的ABCB1基因调控，进入肝脏后主要经细胞色素P（CYP）2C19酶进行代谢。Wang等[2]发现，ABCB1 C3435T可能为氯吡格雷抵抗发生的独立危险因素。CYP2C19酶在氯吡格雷氧化反应中起重要作用，因此，其基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的主要因素。其中CYP2C19*1/*1基因型转化效率最高（强代谢），CYP2C19*1/*2 or*3突变杂合子次之（中代谢），CYP2C19*2/*2 or*3突变纯合子最差（弱代谢）。有研究[3]显示，携带CYP2C19失功能等位基因（包括*2、*3）与氯吡格雷治疗后血小板活性增高有关。夏金喜等[4]也发现，急性冠脉综合征患者PCI术后CYP2C19*2 or*3基因变异氯吡格雷抵抗发生率更高。该患者基因检测CYP2C19酶为弱代谢型，活性表达减弱，PON1酶活性表达正常，应考虑氯吡格雷抵抗，故将氯吡格雷（75 mg/d）改为替格瑞洛（90 mg Bid）。患者病情未再出现反复，8月9日复查心肌酶谱、肌钙蛋白及NT-proBNP恢复正常，病情好转出院；1个月后随访，复查心肌酶学指标及心电图较出院时无明显动态变化，病情基本稳定。

本例提示我们，应用氯吡格雷治疗PCI术后的患者，有必要对其基因进行测定，根据基因型分析指导个体抗血小板治疗，从而减少PCI术后并发症的发生。

图1 ECG（2016年7月17日）

图2 急诊CAG+PCI术（2016年7月17日）

图3 亚急性支架内血栓形成时ECG（2016年7月21日）

图4 急诊CAG+PTCA（2016年7月21日）

［1］杨玉辉，罗助荣，黄明方，等.冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗的发生率及其影响因素.心脏杂志，2013，25：661-664.

［2］Wang XQ，Shen CL，Wang BN，et al.Genetic polymorphisms of CYP2C19 2 and ABCB1 C3435T affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel in 401 patients with acute coronary syndrome.Gene，2015，558：200-207.

［3］Jia DM，Chen ZB，Zhang MJ，et al.CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China.Stroke，2013，44：1717-1719.

［4］夏金喜，肖建民，万德立，等.急性冠脉综合征PCI术后患者CYP2C19*2、CYP2C19*3基因多态性与氯吡格雷抵抗及临床预后的关系.中国心血管病研究，2015，13：731-734.

One case report of Clopidogrel resistance leading to subacute stent thrombosis

Clopidogrel resistance； Genetic testing； Subacute stent thrombosis

王安才，E-mail：yjswac@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．02．022

R541.4

B

1672-5301（2017）02-0177-02

2016-08-26）