左权 王新 陈志君

作者单位：200941 上海市，上海中冶医院心内科

药物与临床

新活素对老年慢性心力衰竭合并糖尿病患者心率变异性的影响及疗效观察

左权 王新 陈志君

作者单位：200941 上海市，上海中冶医院心内科

目的 探讨新活素（冻干重组人脑利钠肽）对慢性心力衰竭合并糖尿病的老年患者心率变异性的影响及其有效性、安全性。方法 将确诊为慢性心力衰竭合并2型糖尿病的60例老年患者随机平均分为2组：对照组根据慢性心力衰竭和糖尿病指南行基础治疗和有效的控制血糖治疗；干预组为基础治疗联合静脉滴注新活素。观察两组患者的心率变异性变化和心衰的缓解程度、左室舒张末内径、左室射血分数、6 min步行试验、N端B型钠尿肽前体、24 h尿量等变化。结果 干预组胸闷气短程度改善情况及左室舒张末内径、左室射血分数、N端B型钠尿肽前体明显好于对照组；治疗后6 min步行距离干预组和对照组分别为（468±123）m 和（390±124）m；尿量干预组和对照组分别为 2680 ml和 2130 ml，两组差异有统计学意义（P＜0．05）；两组患者的心率变异性均降低，治疗后频域功率24 h、SDANN（每5 min RR间期平均值标准差）干预组分别为（2244±1480）ms、（42.5±16.1）ms，而对照组分别为（2006±1632）ms、（32.2±18.6）ms，两组差异有统计学意义（P＜0．05）。两组无不良反应发生。结论 新活素能够有效地改善老年慢性心力衰竭合并糖尿病患者的症状，修复患者自主神经损伤，且安全、有效。

新活素； 慢性心力衰竭； 2型糖尿病； 心率变异性

慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病最严重并发症之一[1]。随着我国人口逐步进入老龄化阶段，CHF的患病率越来越高。据文献报道，2型糖尿病和CHF患者都合并自主神经病变。临床上评价自主神经病变最常用的一种方法是心率变异性（HRV）定量检测[2]。HRV可以体现出交感与迷走神经张力之间的平衡，反映机体一定时间内窦性心律周期性的变化[3]。脑利钠肽（BNP）是由左心肌细胞分泌产生的一种内源性多肽类激素，能够抑制交感神经系统的活性和阻断肾素-醛固酮的激活，具有排钠、扩张动静脉、利尿作用，对维持机体血压和体液的稳定起着重要的作用。重组人脑利钠肽（rhBNP）生物学效应与内源性BNP相似。本研究观察老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者静脉滴注冻干重组人脑利钠肽（新活素）后HRV的变化和心力衰竭缓解情况，探讨rhBNP临床应用的有效性和安全性。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2012年1月至2015年1月在上海中冶医院心内科收治的60例心功能Ⅲ～Ⅳ级的慢性CHF合并2型糖尿病老年住院患者，均符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》和《中国2型糖尿病随机防治指南》[4]有关慢性心力衰竭和2型糖尿病诊断标准。随机分为对照组和观察组，每组各30例。对照组男性13例，女性17例，年龄63～83岁；CHF病程2～9年；心功能Ⅲ级18例、Ⅳ级12例；糖尿病病程2～9年；吸烟10例，饮酒8例，高胆固醇血症6例。干预组男性14例，女性16例，年龄60～81岁；CHF病程 3～10年；心功能Ⅲ级 17例、Ⅳ级13例；糖尿病病程3～8年；吸烟9例，饮酒9例，高胆固醇血症5例。两组患者性别、基础疾病、年龄、CHF病程、心功能分级、糖尿病病程、文化程度、吸烟等对比未见统计学差异（P＞0．05）。排除标准：哮喘、肺气肿、肺部感染、恶性肿瘤、频发早搏、房颤、肝肾中重度功能不全、痴呆、不能配合治疗、严重脑血管疾病者。入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者均遵医嘱避免劳累，饮食低脂限盐、限水，控制入量，营养支持，有效地调整血糖，同时给予患者呋塞米、补充氯化钾、安体舒通、β受体阻滞剂、强心类药物、他汀类药物、ACEI或ARB、抗血小板聚集等基础治疗。干预组患者在对照组基础上联合使用新活素（成都诺迪康生物制药有限公司，每支 0.5 mg），以 1.5 μg/kg剂量 90 s内静脉注射后，再以0.01 μg/kg的速度连续泵入5 d。在治疗前后复查动态心电图。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 左室舒张末期内径（LVEDd）、左心室射血分数（LVEF）测定 由同一超声科有经验的医生测定，使用飞利浦IE33心脏超声仪器，在患者治疗前后测定患者的LVEDd、LVEF。LVEF＜40%考虑收缩期心力衰竭。

1.3.2 NT-proBNP 治疗前后早晨空腹采取患者2 ml静脉血，经过EDTA抗凝后采用酶联免疫吸附法，由南京基蛋白生物科技公司FIA8000免疫定量分析仪测定血清 NT-proBNP含量。NT-proBNP＜300 pg/ml可排除心力衰竭，＞1800 pg/ml考虑心功能不全。

1.3.3 6 min步行试验 在我院心内科病房走廊以患者6 min内步行距离作为心功能的定量评判标准，签订告知书。

1.3.4 心衰NYHA分级评定 根据治疗前、后心功能NYHA分级评价患者心衰治疗效果。①显效：患者心衰症状明显缓解，心功能改善程度≥2级；②有效：患者胸闷气短部分缓解，心功能缓解程度＜2级而≥1级；③无效：患者心功能缓解程度＜1级，心衰症状不能被控制。总有效率=有效率＋显效率。

1.3.5 尿量 告知患者家属记录患者晨起7:00开始至第二天7:00的尿量。

1.3.6 HRV检测 采用BM公司动态心电图仪记录，24 h检测心电图及24 h HRV分析。检测变异性时域指标：SDANN-24 h（24 h RR间期平均值标准差）、SDANN（每5 min RR间期平均值标准差）、SDNN（RR间期的标准差）、PNN50（相邻NN之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比）、rMSSD（相邻RR间期差值的均方根）；频域指标：频域功率、最小频域功率、最大频域功率。

1.4 观察不良反应 观察治疗中、治疗后有无头晕、皮疹、胸闷、瘙痒、畏寒、心悸等；血压、心率、体温的变化；治疗后有无凝血功能障碍、肝肾功能不全、血小板功能异常等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件处理。计量资料以±s表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组 LVEF、NT-proBNP、LVEDd 治疗前后的比较 两组治疗前无明显差异；治疗后较治疗前都有所改善，但干预组较对照组更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

2.2 两组治疗前后6 min步行试验及24 h尿量比较 两组6 min步行距离、24 h尿量治疗后较治疗前有所增加，但干预组增加更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组治疗前后6 min步行距离及24 h 尿量比较（±s）

表2 两组治疗前后6 min步行距离及24 h 尿量比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 6 min步行距离（m） 24 h尿量（ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 336±84 390±124a 1830 2130a干预组 30 334±88 468±123ab 1910 2680ab

2.3 两组患者心率、心率变异性时域和频域的变化比较 对照组心率变异性各项时域、频域指标明显低于干预组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3、4。

表4 两组患者心率变异性频域指标比较（±s）

表4 两组患者心率变异性频域指标比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05

最大频域功率（ms）对照组 30 2006±1632 318±596 4662±3786干预组 30 2244±1480a 783±514a 5020±3257a组别 例数 频域功率24 h（ms）最小频域功率（ms）

2.4 两组患者心力衰竭缓解程度比较 干预组显效及总有效率较对照组明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 5。

2.5 安全性观察 两组患者治疗过程中未出现皮疹、胸闷、呼吸困难、肝肾功能不全、头痛、低血压、急性心力衰竭等不良反应。

表5 两组患者心力衰竭缓解程度比较［例数及百分率（%）］

3 讨论

随着我国人口逐步步入老龄化及饮食习惯改变，心力衰竭的患病率逐年增加，已经是主要公共卫生问题[5－7]。慢性心力衰竭的最常见病因是心肌缺血，该类患者冠状动脉血流相对减少，心肌供养长期不足，心肌细胞功能受损，从而引起心肌重构，导致心室泵功能或充盈下降[8]，出现胸闷、气短、呼吸困难、水肿等。研究表明，心力衰竭常常伴有神经－内分泌系统的过度激活，因而控制神经系统的过度激活及抑制心室肌结构重建[9]，成为治疗心力衰竭一个重要的新焦点[10]。CHF的治疗方向由原来的控制症状转变为抑制神经内分泌[11]。慢性心力衰竭指南明确指出A、B、C、D四阶段的规范化治疗，但心衰患者即使经过规范化治疗，仍然有较多患者出现心衰反复多次住院，这就需要新型抗心力衰竭药物来满足临床需求。

新活素是一种人工合成的重组人脑利钠肽[12－14]，含有32个氨基酸，与心肌细胞产生的多肽具有相似的排序和空间结构[15]，有相似的生物学作用。新活素的主要作用是：与鸟苷酸环化酶受体相结合后，平滑肌细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）增多，血管舒张，能够降低肺毛细血管楔压及右心房压力，减轻肺淤血和心脏的负荷，使胸闷气短的症状能够明显减轻；拮抗醛固酮、内皮素缩血管、去甲肾上腺素作用；可以扩张肾入球小动脉，同时减少肾小管对钠的重吸收，起到利尿效果。上述机制可以降低体循环的阻力，使心室后负荷明显减少。新活素可以抑制RAS系统的过度激活，使肾素、醛固酮分泌减少，从而减少有效的血容量，减轻心脏前负荷，维持肾脏、血管有效血容量。另外，新活素可以维持心肌细胞功能，阻止细胞肥大，降低心力衰竭猝死发生率或死亡率[16]。目前心衰治疗指南指出，新活素有利于控制慢性心力衰竭心衰症状[17]，更适用于难治性心力衰竭患者[18]。

表1 两组治疗前后 LVEF、NT-proBNP、LVEDd 比较（±s）

表1 两组治疗前后 LVEF、NT-proBNP、LVEDd 比较（±s）

注：LVEF：左室射血分数；NT－proBNP：N端B型钠尿肽前体；LVEDd：左室舒张末期内径。与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

LVEF（%） NT－proBNP（pg/ml） LVEDd（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 30.58±5.62 30.62±5.58 5081.24±2054.22 4974.36±1815.26 62.7±4.4 62.4±4.2干预组 30 38.40±4.60a 45.14±5.14ab 3204.12±926.23a 2824.12±891.23ab 60.0±3.4a 58.1±3.2ab组别 例数

表3 两组患者心率变异性时域指标比较（±s）

表3 两组患者心率变异性时域指标比较（±s）

注：SDNN 24 h：24 h RR间期平均值标准差）；SDNN：RR间期的标准差；SDANN：每5 min RR间期平均值标准差；RMSSD：相邻RR间期差值的均方根；PNN50：相邻NN之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比。与对照组比较，aP＜0.05

组别 例数 SDNN24 h（ms） SDNN（ms） SDANN（ms） RMSSD（ms） PNN50（%）对照组 30 94.6±24.6 85.8±24.2 32.2±18.6 28.9±24.0 7.2±5.2干预组 30 110.6±32.0a 102.5±30.3a 42.5±16.1a 30.2±11.5a 9.4±7.1a

心率变异性可以预测心源性猝死和恶性心律失常发生率，是反映心脏自主神经活性的一项重要指标[19,20]。HRV是通过测量正常连续的R-R间期之间变异数，可以判断出迷走、交感神经之间均衡性和紧张性的关系，推断出心血管事件的发生率，可靠性较强。HRV与迷走神经张力呈正相关。HRV增高，迷走神经张力较高，心室颤阈值增高，患者室颤发生率降低，是有利因素。其中，SDNN主要反映迷走神经张力水平[21]。SDANN反映交感神经的敏感度，表示心率快慢变化的程度。rMSSD、PNN50体现迷走神经的张力水平降低，提示交感神经活性增强。心室活动阈值与心脏交感神经系统有关，心脏交感神经张力增高，引起心脏室颤阈值降低，容易发生恶性心律失常事件[22]。频域分析指标中，高频部分（HF）体现出迷走神经活动受呼吸影响，表现为窦性心律不齐；低频部分（LF）体现出感受血管压力敏感性，能够让心脏得到快速调节；LF/HF比值更能反映交感神经张力活性，代表调节交感、迷走神经之间的平衡性；中频部分（MF）体现压力感受器功能。本研究发现，心力衰竭合并2型糖尿病患者HRV各项指标明显降低。老年慢性心力衰竭患者继发心率变异性机制可能为：①随着心肌扩大和心肌细胞功能改变，心肌结构受损严重，出现心肌重构，心脏ANS受损。②老年患者出现迷走神经功能减退，交感神经兴奋性逐渐增强，导致自主神经功能紊乱。③慢性心力衰竭常常伴有迷走神经兴奋性显著降低，交感神经系统张力增高[23]。慢性心力衰竭程度与HRV降低有相关性，心力衰竭程度越重，出现心肌结构和功能改变，自主神经紊乱程度就越明显，HRV降低会更明显，发生恶性心律失常或猝死的风险就越大。这与Szabó等[24]的研究结果相同。糖尿病会加重心力衰竭自主神经功能损害，机制是：①糖尿病患者有代谢异常、自身免疫功能异常[25]，末梢循环血供障碍引起植物神经功能紊乱，破坏交感和迷走神经的均衡性和紧张性。②胰岛素抵抗，自主神经功能受到损害，造成心脏血管功能及结构改变，继发或加重心力衰竭[26]。老年心力衰竭合并糖尿病患者容易引起心脏交感神经、副交感神经双重损伤，更易出现心率变异性降低，因而HRV是心脏死亡的危险因素。老年心力衰竭合并糖尿病患者监测HRV，并进行有效的药物干预，从而避免或减少猝死或恶性心律失常发生率，有非常重要的临床意义。

本研究证实，这两组患者在治疗前LVEF、LVEDd、心力衰竭程度、尿量及治疗前后6 min步行距离、NT-proBNP无明显差异。治疗后两组LVEF、LVEDd、尿量、6 min步行距离较治疗前明显增加，NT-proBNP较治疗前明显降低，干预组较对照组心力衰竭明显好转，差异有统计学意义（P均＜0.05）。观察组患者经新活素治疗后SDNN、rMSSD、SDANN、HF 升高较明显，PNN50、LF/HF、LF 较治疗前减低，干预组与对照组HRV差异有统计学意义。说明新活素能够明显改善老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者心衰症状，心力衰竭程度减轻，迷走神经张力增大。新活素有增加患者HRV、调节自主神经紊乱的作用。这与新活素能够减轻心脏容量负荷、扩张外周血管、增强心肌收缩力，同时避免RASS过度激活，使内源性多肽分泌减少，拮抗内源性多肽对靶器官的作用有关系，这与国外文献报道一致。

总之，新活素不仅可以缓解老年慢性心功能不全合并2型糖尿病患者的心衰症状，提高患者的生活质量，降低死亡率，提高生存率，而且能调节自主神经功能，减少心血管不良事件发生率，有效且安全，是治疗老年心衰合并糖尿病的一线药物。但本次研究样本量少，研究周期短，可能会出现结果偏差。以后工作中应进一步加大样本量，长期随访，以提供更确切的数据。

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Observation of clinical effects on heart rate variability of new living factor on the old heart failure patients with diabetes

ZUO Quan，WANG Xin，CHEN Zhi-jun.Department of Cardiology，Shanghai Zhongye Hospital，Shanghai 200941，China

ObjectiveTo observe frozen rhBNP on chronic heart failure complicated with diabetes in elderly patients with heart rate variability of the impact and effectiveness and safety.MethodsDiagnosed 60 cases of type 2 diabetes in elderly patients were randomly divided into chronic heart failure combined for two groups：the control group according to the chronic heart failure and diabetes guidelines based therapy and effectively control blood glucose treatment，the intervention group on the basis of the treatment combined static and new live prime，watch of the patients in the two groups，heart rate variability（HRV）change and heart failure relief degree，left ventricular diastolic diameter（LVDD），left ventricular ejection fraction，6 minutes walk test，N terminal pro-B-type natriuretic peptide precursor，24 hours urine volume changes.ResultsDegree of intervention group chest condition improved and left ventricular end-diastolic diameter，left ventricular ejection fraction，n-terminal b-type natriuretic peptide precursor is much better than the control group；6 min walking distance intervention group and control group after treatment（468±123）m，respectively（390±124）m.Urine intervention group and control group respectively for 2680 ml，2130 ml，differences between the two groups was statistically significant（P＜0．05）.Two groups of patients with heart rate variability are lower，frequency domain power 24 h after treatment，SDANN（RR period average standard deviation between every 5 minutes）intervention group（2244±1480）ms，respectively（42.5±16.1）ms，and the control group，respectively（2006±1632）ms，（32.2±18.6）ms，ms differences between the two groups was statistically significant（P＜0．05）.Two groups have no adverse reaction occurred.ConclusionThe new active elements can effectively improve the elderly patients with chronic heart failure and diabetes symptoms，can repair the patients with autonomic nervous damage，safe and effective.

Recombinant human brain natriuretic； Chronic heart failure； Type 2 diabetes mellitus；Heart rate variability

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．02．020

R541.6

A

1672-5301（2017）02-0169-05

2016-06-30）