贾淑杰

综 述

房颤合并冠心病的抗凝治疗

贾淑杰

作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院特需病房

房颤； 冠状动脉疾病； 抗凝治疗

心房颤动（atrial fibrillation，AF）简称房颤，为临床最常见的心律失常之一，是由于心房激动传导途径中许多小折返环导致的心房节律紊乱，常见于中老年人群。房颤时心房丧失收缩功能，血液容易在心房内淤滞从而形成血栓，一般房颤发生48～72 h后，心房内即可能有血栓形成，由其引起的栓塞并发症（尤其是脑卒中）是房颤致死、致残的最主要原因。防治一直是心律失常研究领域的难点之一，抗栓治疗目前已占治疗总策略的首位，若未及时救治，将显著增加患者脑卒中发生率危及生命安全[1,2]。国内研究表明，中国房颤患者的缺血性脑卒中发生率与欧美国家处于相同水平。我国两项大规模回顾性研究中，住院房颤患者的脑卒中患病率分别为24．81%和 17．50%，80岁以上人群的患病率可高达32．86%[3,4]。

房颤分类没有统一的定义，按持续时间的长短可以分为阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。通常认为阵发性房颤指能在7 d内自行转复为窦性心律，一般持续时间少于48 h；持续性房颤指持续7 d以上，需要药物或电击才能转复为窦性心律；永久性房颤指不能转复为窦性心律或在转复后24 h内复发。按有无基础心脏病分为病理性房颤（房颤同时伴有其他基础心脏疾病）和特发性房颤（临床检查无基础心脏疾病）。特发性房颤往往发生在年龄较轻的患者，多数小于50岁，特发性房颤有时也称孤立性房颤。

房颤时血液容易在心房内淤滞而后形成血栓，血栓脱落后可随着血液至全身各处，导致动脉栓塞，常见的有脑栓塞（中风、偏瘫）、肢体动脉栓塞（严重者甚至需要截肢）等。另外，心房收缩功能丧失和长期的心率增快可能导致心力衰竭，增加死亡率（是健康人的2倍）。所以，一旦发生房颤，要积极查找原因，并积极治疗。心房颤动导致脑卒中的病死率和致残率很高。目前，对于器质性心脏病，房颤复律治疗和维持窦性心律的治疗效果不尽人意，临床上仍以药物预防血栓为主，但如何进行抗凝治疗，如何选择抗凝治疗的药物，这些问题尚存在争议[5]。大量研究证明，慢性房颤患者抗凝主要针对凝血途径，多选择华法林作为治疗慢性房颤的标准药物[6]。

房颤的治疗方法有很多，目前最为常用的有药物治疗、电转律治疗、内科介入治疗、外科手术治疗等。每种方法都有相应的适应证，在选择治疗方法时要注意以下几点。⑴持续性房颤不能自愈，需要转律。永久性房颤既不会自愈，又对转律无反应。随着时间推移，患者的突发性房颤可进展为慢性房颤。⑵药物治疗只能控制症状和预防并发症的发生，不能治愈房颤，一般需要长期服药。持续性房颤的药物治疗方法有：①复律和长期应用抗心律失常药物预防复发。②减慢心室率和抗凝。但药物治疗效果差，副作用大，不能根治。⑶电转律治疗适用于药物控制无效的患者。单次的转复成功率很高，但是复发率可高达60%以上，且容易造成患者的组织烧伤及全身影响。可见电转律治疗效果短暂，不能维持，需要药物辅助。⑷介入治疗房颤即导管消融治疗房颤是近10年来最受关注的热点之一。研究表明导管消融可治愈房颤，改善患者的症状、生活质量和心功能，也能提高患者的生存率。⑸房颤的外科治疗。目前心外科常见的是风心病患者在瓣膜置换手术同时做心内膜射频消融，不过也有部分患者适合做心外膜射频消融。

冠心病患者因缺血、缺氧等使心肌能量代谢障碍，可导致依赖能量的离子通道异常，致使细胞膜对离子的通透性发生改变，细胞内外各种离子的分类、浓度亦发生改变，导致心律失常。长期慢性心肌缺血导致心房肌纤维化是房颤得以维持的一个重要因素。房颤和冠心病有着很多共同的危险因素，在临床实践中两种疾病常常共存。

冠心病合并心房颤动患者数量在近几年也逐渐增多，房颤患者中约有1/3患者合并冠心病[7]。大量的临床试验证据表明，冠心病依靠抗血小板药物减少心血管事件，房颤则依靠口服抗凝药物降低脑卒中等血栓栓塞事件。冠心病合并房颤的抗凝治疗难点在于这两类药物不能完全替代，而联用抗血小板和抗凝药物又面临着出血增加的风险。如何在取得最大获益的同时将出血风险降至最低，这是制订冠心病合并房颤抗凝治疗方案的关键。

在冠心病合并房颤患者的临床治疗中，抗凝治疗面临着两大难点，即降低出血风险和栓塞风险。对冠心病合并房颤患者进行抗血小板治疗，并不能降低缺血性卒中的发病风险，而抗凝治疗又会增加颅内出血风险，故提出了个体化抗凝治疗方案。

冠心病合并慢性房颤患者虽经冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）挽救了生命，但术后抗凝治疗不容忽视[8]。冠心病合并房颤在临床的治疗中十分常见，而且近年来随着我国的人口老龄化，冠心病合并房颤的发病率也呈现逐年升高的趋势，患者的预后较差。行PCI手术后，必须行有效的抗小板治疗，才可使患者全身动脉粥样硬化血栓事件发生率得到控制。阿司匹林和氯吡格雷是现阶段抗血栓治疗中的主要药物，同华法林联合使用后，可取得明显的效果。三联抗栓治疗一直备受关注。一方面，对于非瓣膜病房颤栓塞风险为中高危患者的抗凝治疗目前均一致推荐使用华法林，而PCI术后也必须进行抗栓治疗；在另一方面，应用抗凝抗栓药物所带来的出血风险也不容忽视。因此，房颤合并冠心病PCI术后的患者尤其需要平衡血栓形成或栓塞与出血的风险。

房颤患者需要进行血栓栓塞的风险评估，并进行抗凝治疗，以预防脑卒中的发生[9]。对合并冠心病的房颤患者，目前主要有以下5种治疗方案：①单用阿司匹林抗血小板治疗；②双联抗血小板治疗，即阿司匹林与氯吡格雷合用；③单用口服抗凝剂（OAC）治疗；④阿司匹林或氯吡格雷与OAC联合；⑤三联抗栓治疗：阿司匹林、氯吡格雷及华法林联合。

2010年欧洲心脏病学学会（ESC）心房颤动治疗指南建议，非瓣膜性房颤患者脑卒中和血栓栓塞的危险分层采用CHA2DS2－VASc评分系统[10]（见表1）；房颤患者出血危险的评估可采用HASBLED评分系统[11]（见表2）。根据2010年《ESC心房颤动治疗指南》[10]和《ACCP 9抗凝指南》[12]，未植入支架的冠心病合并房颤患者，华法林在冠心病二级预防的效果不劣于阿司匹林，可采用华法林和（或）单一抗血小板药物抗凝治疗。此类患者的出血风险评分（HAS-BLED评分）为4分或4分以上，出血风险高，且冠脉狭窄情况不严重、心绞痛发作不频繁，应停用阿司匹林，单用华法林抗凝。

表1 CHA2DS2－VASc评分系统

表2 HAS－BLED评分系统

近年来新型口服抗凝药（NOACs）问世。ESC等学术机构联合发布了非瓣膜性心房颤动患者因急性冠状动脉综合征（ACS）就诊并可能接受PCI情况下的抗凝治疗共识，体现了NOACs、新一代药物洗脱支架（DES）以及经导管主动脉瓣置换术（TAVI）出现后该领域的进展。共识推荐ACS患者如在双联抗血小板治疗期间新发房颤，应当同时使用维生素K拮抗剂或NOACs。但由于需要使用口服抗凝药的房颤患者往往在ACS试验中被排除，且近期患ACS的患者往往在房颤卒中预防试验中被排除，因此对于ACS合并房颤的患者，NOACs作用尚不明确。然而并无有力证据提示NOACs在ACS或支架植入情况下与维生素K拮抗剂的作用不同。

欧洲专家共识和北美专家共识都建议含有阿司匹林的联合抗栓期间应用质子泵抑制剂（PPI，尤其是那些对CYP2C19活性影响最小的，如泮托拉唑），避免联用非甾体类抗炎药，双联抗血小板时氯吡格雷优于普拉格雷或替格瑞洛[13,14]，不中断口服抗凝药，桡动脉入路优于股动脉入路，华法林优于新型口服抗凝药。由于暂时缺少更多支持性数据，只能认为欧洲或北美的共识是合理的。

对于房颤合并冠心病患者的抗凝、抗栓治疗评估，患者CHA2DS2－VASc≤2分时，潜在出血风险相对偏小；CHA2DS2－VASc≥3分时，有较大的潜在出血风险。急诊PCI的中、长期治疗：三联疗法在初期用6个月，后继续口服OAC加氯吡格雷或阿司匹林至12个月，此后长期单一口服华法林维持治疗（INR 维持在 2．0～3．0）；CHA2DS2－VASc≥3 分时，三联疗法应在初期用2～4周，后长期口服华法林维持INR在2．0～3．0。择期行PCI的中、长期治疗：三联疗法应在初期用1个月，续以OAC加氯吡格雷或阿司匹林至12个月，之后长期单一口服华法林维持治疗（INR 维持在 2．0～3．0）；CHA2DS2－VASc≥3分时，三联疗法应在初期使用4周，后口服华法林加氯吡格雷或阿司匹林至12个月，之后长期口服华法林维持INR在2．0～3．0。对未行PCI治疗者，三联疗法可初期使用4周，之后长期口服华法林维持 INR 在 2．0～3．0。CHA2DS2－VASc≥3分时，三联疗法可在初期使用2～4周，之后长期口服华法林维持INR在2．0～3．0。对处于脑卒中但不能接受三联治疗且有高出血风险的支架植入患者，可仅用双联抗血小板治疗[15]。华法林是心房颤动患者常见的抗凝、预防栓塞药物。对于冠心病PCI术后的房颤患者，2006年ACC/AHA/ESC房颤的治疗指南建议华法林加小剂量阿司匹林（＜100 mg/d）和（或）氯吡格雷（75 mg/d）以预防心肌缺血事件。不过出血风险将增加，其风险-效益比尚未充分评价[16]，目前尚不清楚此类患者的最佳治疗方法。

2012年欧洲心脏病学会再次更新房颤治疗指南，对于有任何一项高危因素或一项以上中度危险因素的房颤患者，除有禁忌证，要求必须使用华法林或新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治疗[17]。抗凝药物治疗前应对患者血栓栓塞的危险因素和出血危险进行评估，寻求抗凝防栓塞与出血风险的平衡点，确定个体化的抗凝强度。房颤危险分层采用卒中风险评分CHA2DS2-VASc评分对患者进行危险分层。已有充分的循证医学证据表明，华法林可以减少房颤患者发生栓塞事件，双重抗血小板治疗可以减少冠状动脉事件。该方案疗效较为确定，但值得关注的是可能增加的出血风险，对此类患者尤其需要注意血栓形成或栓塞与出血风险之间的平衡。根据出血风险评分HAS-BLED评分对患者进行出血风险评估。多项研究证实，房颤与冠心病密切相关[18,19]，并发房颤的冠心病患者具有更高的死亡风险[20-23]。中国2011房颤抗凝治疗共识是参照2010年欧洲房颤治疗指南而作出的推荐。

美国胸科医师学会（ACCP）于2012年2月7日公布了抗栓治疗和血栓形成预防临床实践指南[24,25]。该指南对房颤患者PCI术后抗栓治疗提出了如下建议：对于CHADS2评分0～1分患者，建议支架植入后1年内行双联抗血小板药物（肠溶阿司匹林+氯吡格雷）治疗，无需进行“三联”抗栓治疗；对于CHADS2评分≥2分的患者，在植入裸金属支架1个月内或植入药物涂层支架3～6个月内，建议应用“三联”抗栓治疗，此后可以华法林联合1种抗血小板药，1年后如病情稳定可以仅应用华法林单药治疗[26]。

ACTIVE-W研究[27]入选了6706例房颤患者，观察双联抗血小板治疗和单用华法林抗凝治疗在预防患者血管事件方面的差异，结果提示，华法林防栓抗凝治疗明显优于双联抗血小板治疗。故而，房颤患者在预防发生血栓事件方面，双联抗血小板治疗不能取代应用华法林治疗，双联抗血小板治疗是PCI术后抗血栓形成的基石，而房颤患者应用华法林治疗也是必不可少的。应用“三联”抗栓治疗，已有充分临床研究表明会明显增加出血事件的发生率，三联抗栓治疗1个月内的严重出血发生率为2．6%～4．6%，而延长至 12 个月时则增加至 7．4%～10．3%[28]。因此，房颤患者PCI术后短期应用三联抗栓治疗方案，其安全性是可以接受的，而对于房颤合并冠心病进行PCI术的患者，如果选择长期应用三联抗栓治疗需要权衡支架内血栓形成和出血风险。

WOEST试验显示，华法林+氯吡格雷优于华法令+氯吡格雷+阿司匹林。前者总出血并发症较少，未增加支架内血栓形成或缺血事件风险，1年包括死亡、心肌梗死、卒中和其他不良事件的次级复合终点显著减少（P=0.025）。WOEST试验局限性包括大多数患者接受择期PCI、股动脉入路较多等。因此共识指出，仅根据该试验结果，在需要口服抗凝药的房颤患者支架植入术后不使用阿司匹林也许过于草率，但支架内血栓形成患者和复发心脏事件较低的患者可考虑口服抗凝药和氯吡格雷双联抗栓治疗。

华法林为香豆素类抗凝药，是房颤患者最常使用的一种口服抗凝药物，为消旋体化合物。华法林主要通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的合成发挥作用，其抗凝效果受多种因素的影响，如遗传因素、疾病因素、饮食因素和药物因素等。氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）拮抗剂，能选择性与腺苷环化酶耦联的ADP受体结合，阻断ADP介导糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活化和继发的纤维蛋白及糖蛋白Ⅱb/Ul a受体结合，不可逆性抑制血小板凝聚，从而影响患者凝血功能，减少血管血栓的形成；阿司匹林是通过抑制血小板环氧化酶而阻断血栓索A达到抗血小板的作用。氯吡格雷和阿司匹林两者联合应用强化了抗栓作用，能减轻PCI术后支架内血栓形成，降低靶病变再血运重建率。双重抗血小板治疗在冠心病的治疗方案中不可或缺，当合并房颤时，既然双重抗血小板方案并不能有效地预防房颤血栓栓塞事件，那么三重抗栓方案（华法林、阿司匹林与氯吡格雷）理论上更能预防血栓事件，然而此时最为关注的并不是此方案的疗效，而是可能增加的出血风险。虽然个别研究未能提示三重抗栓的出血风险，但更多的研究支持口服抗凝剂与双重抗血小板合用会增加出血风险，若从安全性考虑，三重抗栓方案收益不大，应尽量避免。

近年来新型口服抗凝药和抗血小板药物在房颤合并冠心病中的应用得到越来越多的关注。与华法林相比，新型抗凝药物强调安全性更好、依从性更佳，具有代表性的是Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和直接凝血酶抑制剂达比加群酯，这两种药物对房颤患者缺血性脑卒中和非中枢神经系统性栓塞事件的预防作用，已得到大型临床研究证实[29]。目前上述药物均有初步临床试验结果显示出良好的应用前景，已经被指南推荐为房颤抗栓优选治疗方案。文献报道，华法林低剂量抗凝治疗的疗效及安全性与新型口服抗凝剂NOAC相仿[30]。新一代抗凝药物的诞生及临床应用预示着抗凝、抗栓治疗策略的进一步完善指日可待。我们期待着更多的临床试验证据提供更理想的药物，使抗凝方案更有效、简便、安全。

总之，对房颤抗凝、抗栓治疗方案的选择，首要要对患者本身栓塞及出血风险进行全面评估。对房颤合并冠心病患者选择抗栓治疗方案之前应充分评估其血栓栓塞、支架血栓和出血风险，个体化选择抗凝治疗方案。对于服用华法林者，做到严格定期随访及INR监测。对高风险冠心病合并房颤患者实施抗凝治疗，能有效降低患者栓塞风险，但要评估好出血风险。

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