中华医学会糖尿病学分会

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中国1型糖尿病胰岛素治疗指南

中华医学会糖尿病学分会

文章介绍中国 1型糖尿病的胰岛素规范治疗方法。

糖尿病；1型；胰岛素；治疗；指南

中国1型糖尿病(T1DM)现况与规范胰岛素治疗的必要性

1 中国T1DM患者生存状况

1.1 中国T1DM患者血糖达标率低 2003年北京地区儿童青少年糖尿病控制管理状况调查研究显示，平均年龄12岁的T1DM患者平均糖化血红蛋白(HbA1c)为9.8%，在西太平洋地区各国家和地区排名中位列第9，血糖控制不良者占64.2%。2004年上海地区儿童青少年糖尿病血糖控制调查发现，＜15岁发病患者平均HbA1c为8.9%。来自广东省T1DM转化医学研究2011年的数据显示，年龄中位数29.6岁的T1DM患者平均HbA1c为8.6%。2013年北京地区T1DM儿童血糖控制管理状况研究显示，＜18岁患者平均HbA1c为8.5%，血糖控制达标率仅15.0%。2013年重庆、武汉、成都地区的T1DM儿童青少年生存质量调查及分析发现，＞12岁青少年中HbA1c＞7.5%者占39.3%。我国上述调查观察的患者数量较少，虽然不能完全反映实际情况，但已显示与2009年美国“SEARCH for Diabetes in Youth”研究调查中＜20岁T1DM患者HbA1c达标率为44.4%、平均HbA1c水平为8.18%相比，有一定差距。

1.2 中国1型糖尿病患者急慢性并发症发生率高 2002年美国一项T1DM急性并发症调查研究显示，T1DM患者糖尿病酮症酸中毒(DKA)的发生率为0.08次/(人·年)，严重低血糖事件的发生率为0.19次/(人·年)。美国Joslin糖尿病中心“50年奖章”项目随访的351例＞50年病程的T1DM患者中，＞40%的患者未合并糖尿病相关并发症。而广东省T1DM转化医学研究的调查显示，T1DM患者的DKA发生率达26.4次/100(人·年)。另一项针对西太平洋地区T1DM患者的流行病学调查研究也表明，中国大陆地区T1DM患者的低血糖事件发生率高达0.388次/(人·年)，且微血管并发症发生率位于各地区前列。

1.3 中国T1DM患者寿命短 美国Joslin糖尿病中心“50年奖章”项目在1997—2007年共招募到443例病程＞50年的T1DM患者，而2012年由中华医学会糖尿病学分会启动的“呵护生命，携手同行”T1DM患者关爱项目招募的病程＞30年的T1DM患者仅为105例。

2 中国T1DM胰岛素治疗方案与国外差异

中国3C研究发现，国际倡导的“基础+餐时”胰岛素强化治疗方案在我国应用率低，接受调查的764例T1DM患者，仅34.7%使用4次/d的基础加餐时胰岛素注射治疗方案，而有45.0%采用2针/d的胰岛素注射治疗方案，且使用2次/d注射方案者以儿童、青少年居多。广东省T1DM转化医学研究对1 270例入组患者的分析显示，仅有12.5%的患者使用胰岛素泵治疗，34.3%的患者使用4次/d的基础加餐时胰素注射治疗方案。西太平洋地区T1DM流行病学调查显示，我国胰岛素治疗以2次/d方案者居多(占67.9%)，持续皮下胰岛素输注(CSII)使用率较低(4.7%)，与西方国家相比有显著差距。

3 规范中国T1DM胰岛素治疗的必要性

规范我国T1DM胰岛素治疗，有利于患者达到良好的血糖控制，减少血糖波动，降低低血糖和糖尿病并发症的风险，提高患者生活质量、延长寿命。本指南根据中国T1DM特点，参考国际主流指南、大型临床研究结果，对胰岛素类型和胰岛素治疗方案的选择、胰岛素剂量的确定和调整策略、血糖监测和评估的方法等方面做出相应的规范和指导。

胰岛素类型

1 按制剂来源分类

分为动物胰岛素、人胰岛素、人胰岛素类似物。

2 按作用时间分类

2.1 胰岛素 短效胰岛素，也称常规胰岛素；中效胰岛素，如中性鱼精蛋白胰岛素。长效胰岛素，如鱼精蛋白锌胰岛素。

2.2 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物，包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素。长效胰岛素类似物，目前国内有甘精胰岛素和地特胰岛素。

常规胰岛素是目前广泛使用的静脉输注胰岛素剂型，速效胰岛素类似物可静脉输注，但评估和注意事项较多，未被广泛推荐。中效胰岛素、长效胰岛素及其类似物只能用于皮下注射，不能用于静脉输注(表1)。

T1DM胰岛素治疗

1 T1DM胰岛素治疗原则

T1DM患者因自身胰岛素分泌绝对缺乏，完全或部分需要外源性胰岛素替代以维持体内糖代谢平衡和生存。

T1DM患者胰岛功能差，需要通过外源性胰岛素以模拟生理性胰岛素分泌方式进行胰岛素补充，基础加餐时胰岛素治疗是T1DM首选胰岛素治疗方案。

应用基础加餐时胰岛素替代治疗，尽可能避免低血糖的前提下使血糖达标，能够降低T1DM远期并发症发生率。

建议胰岛素治疗方案应个体化，方案的制定需兼顾胰岛功能状态、血糖控制目标、血糖波动幅度与低血糖发生风险。

基础加餐时胰岛素替代治疗方法包括每日多次胰岛素注射(MDI)和持续皮下胰岛素输注(CSII)。

2 T1DM胰岛素治疗方案

2.1 MDI 基础胰岛素可通过中效胰岛素、长效胰岛素或长效胰岛素类似物给予，餐时胰岛素可通过短效胰岛素、或速效胰岛素类似物给予(表2)。与中效胰岛素相比，长效胰岛素类似物空腹血糖控制更好，夜间低血糖发生风险更低。

表1 常用胰岛素药代动力学特点

表2 1型糖尿病每日多次胰岛素注射方案

2.2 CSII 采用人工智能控制的胰岛素输入装置，持续皮下胰岛素输注短效胰岛素或速效胰岛素类似物提供基础和餐时胰岛素，可模拟生理性胰岛素分泌模式。

中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物及预混胰岛素不能用于持续皮下胰岛素输注。

速效胰岛素类似物吸收快、起效迅速，在持续皮下胰岛素输注中更具优势。

胰岛素泵使用适应证：①MDI方案血糖控制不理想者；②频发低血糖和(或)发生无症状低血糖者；③妊娠糖尿病患者；④对胰岛素极度敏感者(胰岛素泵比皮下注射更精确)；⑤既往发生过黎明现象者(此类患者可通过提高基础胰岛素量来对抗清晨高血糖)；⑥因神经病变、肾病、视网膜病变等糖尿病并发症或根据病情需要加强血糖管理者；⑦实施MDI方案的患者有意愿且有良好的自我管理能力者，包括频繁的自我血糖监测、碳水化合物计算、胰岛素剂量调整。

3 胰岛素初始剂量

3.1 MDI方案

3.1.1 初始MDI方案 ①体重在成年理想体重正负20%以内的T1DM，若无特殊情况胰岛素需要总量0.4～0.8 U/(kg·d)，总量也可以最小剂量12～18 U/d起始；儿童根据年龄、体重及血糖情况酌情处理。②每日胰岛素基础量=全天胰岛素总量×(40%～60%)。长效胰岛素一般1次注射，中效胰岛素可1～2次/d注射。③每日餐时量一般按餐时总量的35%、30%、35%分配在早、中、晚餐前。

3.1.2 CSII方案改换MDI方案 ①1 d胰岛素总量(U)=现用胰岛素剂量总和(部分患者每日胰岛素总剂量需要增加10%～20%)。②3次餐前短效或速效胰岛素加睡前1次中效胰岛素治疗方案：早餐前胰岛素剂量=CSII早餐前大剂量+早餐前至午餐前的基础输注率总和，中餐前胰岛素剂量=CSII中餐前大剂量+中餐前至晚餐前的基础输注率总和，晚餐前胰岛素剂量=CSII晚餐前大剂量+晚餐前至睡前的基础输注率总和，睡前中效胰岛素剂量=睡前至次日早餐前的基础输注率总和。③3次餐前短效或速效胰岛素加睡前1次长效胰岛素类似物治疗方案：早餐前胰岛素剂量=CSII早餐前大剂量，中餐前胰岛素剂量=CSII中餐前大剂量，晚餐前胰岛素剂量=CSII晚餐前大剂量，睡前长效胰岛素类似物剂量大约相当于CSII全天基础输注率总和。④3次餐前短效或速效胰岛素，早餐前及睡前各加1次中效胰岛素治疗方案：早餐前胰岛素剂量=CSII早餐前大剂量，早餐前中效胰岛素剂量=CSII早餐前至晚餐前胰岛素的基础输注率总和，中餐前胰岛素剂量=CSII中餐前大剂量，晚餐前胰岛素剂量=CSII晚餐前大剂量+晚餐前至睡前的基础输注率总和，睡前中效胰岛素剂量=睡前至次日早餐前)的基础输注率总和。

3.2 CSII方案 ①初始CSII方案的患者1 d胰岛素总量(U)=体重(kg)×(0.4～0.5)U/kg；②由MDI转换为CSII方案：MDI方案的患者1 d胰岛素总量(U)=用泵前胰岛素用量(U)×(70%～100%)；③每日基础量=全天胰岛素总量×(60%～40%)，T1DM常规分为≥6个时间段，以尽量减少或避免低血糖事件，或根据血糖情况分段设置基础输注率；④餐时追加量=全天胰岛素总量×(40%～60%)，根据早中晚三餐比例一般按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配，之后根据血糖监测结果调整。

4 特殊情况下的胰岛素治疗

T1DM自然病程中胰岛功能衰竭速度存在个体差异，胰岛素治疗根据患者胰岛功能的衰竭程度和对胰岛素的敏感性差异，遵循个体化原则。

4.1 T1DM蜜月期 初诊的T1DM患者经胰岛素规范治疗后可出现受损的胰岛功能部分缓解期，可短期停用胰岛素，或每日使用很少量胰岛素治疗，其血糖水平也能维持在接近正常或正常的范围内此阶段称为T1DM蜜月期。在此阶段根据血糖监测情况，可≤3次/d小剂量胰岛素(包括预混胰岛素)注射，但应以维持血糖达标为准。

T1DM蜜月期仍应进行血糖监测，对于出现血糖波动大、血糖不易控制，需频繁调整胰岛素用量者建议及时评估患者胰岛功能并及时改用胰岛素强化治疗方案。

4.2 脆性糖尿病阶段 脆性糖尿病阶段是指由于胰岛β细胞功能完全衰竭，出现血糖巨幅波动，高血糖与低血糖同日内交替出现，频发不可预知的严重低血糖；可发生酮症酸中毒；糖尿病急慢性并发症的发生率及糖尿病相关的死亡率均较高。一定病程后，T1DM可进入脆性糖尿病阶段，少数进展迅速的T1DM在确诊时即可进入脆性糖尿病阶段。

脆性糖尿病阶段的胰岛素治疗，建议使用CSII方案，或速效胰岛素类似物联合长效胰岛素类似物方案。联合应用非促泌剂类的口服药可能有助于减轻血糖波动，但尚缺少临床证据。

4.3 儿童青少年T1DM 儿童青少年T1DM可采用短效胰岛素、中效胰岛素或长效胰岛素进行方案组合，近年来也有部分胰岛素类似物被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于儿童和青少年糖尿病的治疗，包括门冬胰岛素(＞2岁)、赖脯胰岛素(＞12岁)、地特胰岛素(＞6岁)和甘精胰岛素(6～18岁适应证获批过程中)。

因特殊情况无法坚持基础加餐时胰岛素治疗方案的儿童青少年患者，如短期使用预混胰岛素治疗，必须加强血糖监测、及时根据血糖情况重新调整胰岛素治疗方案，避免长期血糖不达标带来的各种急、慢性并发症。

青春期患者为维持正常生长发育，应保证足够能量摄入，此时可适当增加胰岛素用量。

进入青春期后，体内性激素、生长激素等胰岛素拮抗激素分泌增多，胰岛素需要量增加；血糖水平较青春期前明显升高且波动较大，需要加强血糖监测，适时调整胰岛素治疗方案。

4.4 T1DM合并妊娠 T1DM合并妊娠可采用短效胰岛素、中效胰岛素或长效胰岛素进行方案组合，或使用胰岛泵治疗。

目前经CFDA批准可用于妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠患者的胰岛素类似物制剂是门冬胰岛素和地特胰岛素。

T1DM女性患者无论在妊娠前、妊娠期及产后都应保证充足的营养和良好的血糖控制。

妊娠时胎盘分泌的孕激素、雌激素有拮抗胰岛素作用，胎盘分泌的胰岛素酶使血液中胰岛素水平和活性降低，妊娠中后期胰岛素需要量，尤其是日间胰岛素需要量增加。随着胎盘娩出，拮抗胰岛素的激素及破坏胰岛素的酶急剧减少或消失，分娩后患者胰岛素的需要量快速减少，一般分娩后2～3 d胰岛素可减量至原量的1/3～1/2。

4.5 其他特殊情况 T1DM超重或肥胖者存在胰岛素抵抗，胰岛素需要量增加，必要时可联合二甲双胍(＜10岁儿童禁用)。

T1DM合并感染和处于应急状态时，胰岛素需要量增加。

T1DM患者禁食时，仍然需要基础胰岛素补充，之后根据进食和血糖逐渐恢复并调整餐时胰岛素。

肾功能衰竭者根据血糖监测结果适当减少胰岛素用量。

5 影响胰岛素作用的因素

5.1 影响胰岛素作用的常见因素 若患者血糖控制不理想，应考虑下列因素的可能：①注射方法和注射部位是否正确；②自我血糖监测是否规范；③自我管理意识和技巧；④生活方式尤其是饮食和运动不规律；⑤心理与社会心理困境；⑥其他可能的原因，如胃轻瘫等。

5.2 影响胰岛素作用的其他因素

5.2.1 拮抗胰岛素作用的因素 ①糖皮质激素、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠等可升高血糖浓度，合用时应调整胰岛素用量；②某些钙通道阻滞剂如可乐定、丹那唑、生长激素、肝素、H2受体拮抗剂、吗啡等药物可改变糖代谢，使血糖升高，因此与上述药物合用时，胰岛素应适当加量；③吸烟可通过释放儿茶酚胺而拮抗胰岛素的降糖作用，还能减少皮肤对胰岛素的吸收，因此吸烟的T1DM患者突然戒烟时应适当减少胰岛素用量。

5.2.2 协同胰岛素作用的因素 ①雄激素、单胺氧化酶或抑制剂可增强胰岛素的降糖作用；②抗凝血药物、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药物甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争结合血浆蛋白，从而使血液中游离胰岛素水平增高；③中等量至大量的乙醇可增强胰岛素引起的低血糖作用，引起严重、持续的低血糖，在空腹或肝糖原贮备较少的情况下更易发生；④奎尼丁、氯喹、奎宁等可延缓胰岛素的降解，使血中胰岛素浓度升高从而加强其降糖作用；⑤血管紧张素转化酶抑制剂、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂、茶碱、甲苯咪唑可通过不同方式直接或间接影响致血糖降低，胰岛素同上述药物合用时应适当减量；⑥奥曲肽可抑制生长激素、胰高血糖素及胰岛素的分泌，并使胃排空延迟及胃肠道蠕动减缓，引起食物吸收延迟，从而降低餐后高血糖，在开始使用奥曲肽时，胰岛素应适量减量，以后再根据血糖调整。

T1DM血糖监测与评估

1 T1DM血糖监测方法

血糖监测对反映降糖治疗的效果及指导治疗方案的调整有重要的意义。血糖监测方法包括应用血糖仪进行的自我血糖监测(SMBG)、动态血糖监测(CGM)和HbA1c的测定。其中SMBG是血糖监测的基本形式。

1.1 SMBG 血糖达标者4次/d监测血糖(早餐前、中餐前、晚餐前、睡前)。

治疗开始阶段或出现以下情形时可增加SMBG频率至≥7次/d(包括进餐前后、睡前、运动前后、发生低血糖时)血糖控制不达标；强烈的血糖控制意愿而HbA1c未达标者；低血糖事件发生频率增加或对低血糖症状的感知降低；应激状态；备孕、孕期和哺乳期；处于特殊生活状态(如长时间驾驶、从事高危活动或外出旅游等)。

1.2 HbA1c监测 血糖控制良好的情况下，成人T1DM患者每3～6个月、儿童和青少年 T1DM患者每3个月检测1次HbA1c。

1.3 CGM监测 CGM监测是SMBG有益的补充，推荐有条件的患者血糖波动较大时进行CGM监测。

存在以下情况的T1DM患者强烈推荐采用CGM监测方案：①新生儿、婴幼儿、学龄前儿童、妊娠期血糖波动较大时；②有严重并发症或正在接受可能导致血糖波动的治疗者；③现阶段有无感知的低血糖、夜间低血糖、较高频率的低血糖事件(＞2次/周)严重影响生活者。

2 T1DM血糖评估方法

2.1 HbA1c达标 综合考虑每日活动量、良好血糖控制的意愿、发生并发症的可能性、合并症、低血糖发生频率和低血糖史等因素，为每个T1DM患者制定个体化的糖化目标。一般成人T1DM合理的HbA1c控制目标是＜7.0%。无低血糖、病程较短、预期寿命较长和无明显心脑血管并发症者建议目标更严格(＜6.5%)。

年龄＜18岁的青少年患者HbA1c目标为＜7.5%。

其他特殊人群或情况下，血糖达标目标遵从个体化原则：老年患者如无并发症且预期寿命长者，HbA1c目标为＜7.5%；合并轻中度并发症者HbA1c目标为＜8.0%；合并严重并发症、一般情况差者HbA1c目标为＜8.5%。

2.2 低血糖 低血糖指有典型低血糖症状且血糖≤3.9 mmol/L，典型症状：冷汗、饥饿、头痛、恶心、眩晕、心悸、震颤、虚弱，严重者可有脑功能受损症状。

无症状性低血糖指不伴有典型低血糖症状但血糖≤3.9 mmol/L的低血糖事件；症状性低血糖指有低血糖症状但没有血糖监测值(但推测其症状由血糖≤3.9 mmol/L引起)的低血糖事件；相对低血糖指患者自觉有低血糖的典型症状，并自认为发生了低血糖但血糖＞3.9 mmol/L的低血糖事件；严重低血糖指患者不能自救，需要他人帮助、需要紧急救治的低血糖事件。

有低血糖风险的患者在每次就诊时应该询问症状性和无症状性低血糖，对于无症状低血糖或出现过一次或多次严重低血糖的患者，应该重新评估其治疗方案。

2.3 血糖波动 日内血糖波动的评估指标包括平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖水平的标准差(SDBG)、血糖波动于某一范围的时间百分比、曲线下面积或频数分布、最大血糖波动幅度(LAGE)、M-值。

日间血糖波动的评估指标包括空腹血糖变异系数(FPG-CV)和日间血糖平均绝对差(MODD)。

餐后血糖波动的评估指标包括平均进餐波动指数(MIME)和餐后血糖的时间与曲线下面积增值(IAUC)。

R58

A

1672-7185(2017)08-0040-05

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.08.025