王永军　赵斌　刘宗仁

[摘要] 目的 探讨绝经后骨质疏松症的中医治疗方法。 方法 在山东省寿光市中医医院骨科门诊2015年3月～2016年3月就诊的绝经后骨质疏松症患者中，选出符合研究纳入标准的患者120例，分为滋肾调肝组（治疗组60例）、雷洛昔芬组（对照组60例），对治疗前后各组骨密度、骨代谢指标及安全性指标，治疗后的疗效评分进行对比。 结果 骨密度分析及疗效评价方面，治疗组及对照组在各个治疗周期内均较治疗前有明显好转，两组之间比较未显示出明显差异；安全性指标方面两组治疗前后及治疗期间内比较，差异无统计学意义，但治疗组在降低D-二聚体（P<0.05）、改善骨代谢指标（P<0.05）方面比对照组更有优势。 结论 滋肾调肝法治疗绝经后骨质疏松症疗效与雷洛昔芬无显著性差异，可使深静脉血栓风险减少，是治疗绝经后骨质疏松症的合理选择。

[关键词] 滋肾调肝法；绝经后骨质疏松症；雷洛昔芬；骨密度

[中图分类号] R259 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）19-0115-04

[Abstract] Objective To explore the Chinese medicine treatment for postmenopausal osteoporosis. Methods A total of 120 cases who met the research standards among the postmenopausal osteoporosis patients in orthopedic clinic of our hospital from March 2015 to March 2016 were selected. The patients were divided into nourishing kidney and accommodating liver group （treatment group） with 60 cases and raloxifene group （control group） with 60 cases .The bone density， bone metabolic index， safety index and treatment score between the two groups were compared before and after treatment. Results The treatment group and the control group were significantly improved in the bone density analysis and efficacy evaluation in every treatment cycle compared with those before treatment，with no significant difference between the two groups. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of safety parameters before and after treatment and during treatment. But the treatment group had more advantages in reducing D-dimer （P<0.05） and improving bone metabolism indicators （P<0.05） than the control group. Conclusion The nourishing kidney and accommodating liver treatment has no significant difference with raloxifene in the treatment effect on postmenopausal osteoporosis， and its risk of deep venous is reduced， making it a reasonable choice for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

[Key words] Nourishing kidney and accommodating liver； Postmenopausal osteoporosis； Raloxifene； Bone density

絕经后骨质疏松症属于高代谢型骨质疏松症[1]，高骨吸收率与高骨形成率并存，而骨吸收速率明显高于骨形成速率，导致全身骨量的急剧丢失，骨的脆性增加，骨折风险增加。绝经后骨质疏松症的发生与雌激素水平的下降呈负相关，双磷酸盐[2-5]作为一线抗骨质疏松药物主要通过抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收来减少骨量丢失，长期及大剂量应用双磷酸盐药物抑制骨形成，下颌骨坏死的发生与双磷酸盐药物抑制成骨细胞活性相关[6-9]。雌激素类药物直接针对绝经后骨质疏松症的病因，临床疗效显著，但长期使用激素替代疗法会增加患乳腺癌、冠心病等疾病的概率。选择性雌激素受体调节剂的双向调节作用使其成为治疗绝经后骨质疏松症的理想药物，但临床应用后存在下肢深静脉血栓的风险，欧洲版的骨质疏松诊疗指南不再推荐雷洛昔芬作为绝经后骨质疏松的首选药物。中医将骨质疏松症归为“骨痿”，利用中药及中药复方制剂调节体内内分泌水平，防治并探讨其如何防治骨质疏松症已经成为近几年医药界研究的重点，本研究旨在探讨通过滋肾调肝法，通过对女子先后天因素进行调节，来治疗骨质疏松症的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的所有患者均为寿光中医医院骨伤科门诊2015年3月～2016年3月期间的门诊患者，按纳入标准、排除标准筛选绝经后的骨质疏松症患者共计120例，按简单随机化方法（即按照患者自愿选择法）分为治疗组（滋肾调肝法组，60例）与对照组（雷洛昔芬组，60例），治疗组采用滋肾调肝法治疗，对照组采用雷洛昔芬治疗。治疗组（滋肾调肝组），年龄55～68岁，平均62.1岁，病程5～10年，平均7.2年。对照组（雷洛昔芬组）年龄56～67岁，平均61.7岁，病程4～11年，平均7.0年。两组一般资料经统计学检验，差异无统计学意义，具有可比性。

1.1.1 诊断标准 基于骨密度测定的诊断标准[参照2011年原发性骨质疏松症诊治指南诊断标准、参照世界衛生组织（WHO）推荐的诊断标准]。

1.1.2 病例选择标准 （1）纳入标准：绝经后妇女；临床确诊绝经后骨质疏松症的患者。（2）排除标准：骨量减少者；绝经后月经复来者；重体力劳动患者；患有恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染以及精神病患者；患有严重的高血压、内分泌系统、造血系统疾病的患者；过敏体质或对多种药物过敏的患者。（3）剔除或终止研究的标准：自行退出此研究或依从性差的患者；不能继续此研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 药物来源 （1）依照滋肾调肝法制定中药的方剂主要组成成分：熟地18 g、黄芪18 g、当归18 g、补骨脂18 g、骨碎补12 g、川牛膝12 g、杜仲12 g、川断12 g、香附12 g、川芎12 g、陈皮6 g、白芍6 g等。以滋肾阴、补肾气、益精填髓、疏肝通络、调气和血为主。以上药物由我院制剂室制成水蜜丸，每次服用6～9 g，每日3次，3个月为1个疗程。（2）盐酸雷洛昔芬片（贝邦）国药准字H20050899，江苏恒瑞医药股份有限公司，规格60 mg/片，7片/盒；碳酸钙D3片（钙尔奇碳酸钙D3片）国药准字H10950029，惠氏制药有限公司，规格为碳酸钙1.5 g（元素钙600 mg）+维生素D3（125国际单位/片），60片/盒。

1.2.2 治疗方法 （1）对照组：给予盐酸雷洛昔芬片1片，钙尔奇碳酸钙D3片2片，每日1次，每日在固定时间服用，连续服用6个月。（2）治疗组：给予中药水蜜丸6～9 g，每日3次，饭后服用，钙尔奇碳酸钙D3片2片，每日1次，每日在固定时间服用，连续服用6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 安全性指标 一般生命体征检测：血压、心率、脉搏、体温、呼吸等；血常规、尿常规、大生化、大便常规、凝血系列；肝功能、肾功能、心电图；子宫、乳腺、双下肢静脉彩超；不良反应：观察用药前后是否出现恶心、呕吐、头晕、心慌、胸闷等症状。

1.3.2 骨密度及实验室指标检测 （1）骨密度检测：由寿光市中医医院骨密度室采用美国GE公司生产的DEXA 双能X线骨密度仪检测患者腰椎及右侧股骨颈的骨密度值，在患者治疗前和治疗后 6 个月、1年各检测1次。（2）实验室指标检测：血清碱性磷酸酶（AKP）、血钙、血磷、D-二聚体：由寿光市中医医院门诊化验室采用全自动生化分析仪检测；Ⅰ型胶原酶N-端前肽（PINP）、血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽（β-CTX）：采用夹心法酶联免疫吸附测定试剂盒（ELISA）法检测。以上检查在患者治疗前和治疗后 6 个月及1年各记录1次。

1.4 疗效评价

显效：骨密度检查显示骨密度增加（T值≥-1.0 SD），血钙、血磷、碱性磷酸酶、 PINP、S-CTX等骨代谢指标基本恢复正常水平；有效：骨密度增加（-2.5 SD≤T值<-1.0 SD），骨代谢指标改善；差：骨密度无明显改善，骨代谢指标无变化；无效：骨密度无明显改善甚至进一步降低，骨代谢指标均无改善。以上疗效评价标准以骨密度检查结果为主，以骨代谢指标检查结果为辅。

1.5 观察周期与随访

（1）观察周期：观察治疗后半年、1年的各项指标变化情况。（2）随访及复诊：包括门诊、电话、电子邮件随访，并记录患者各症状减轻情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS19.0（statistics package of social science for windows 19.0）统计软件包处理数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，计数资料用率表示。计量资料治疗前后比较采用配对资料的t检验，组间比较采用成组资料的t检验，计数资料的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 治疗前后骨代谢指标变化

治疗前碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型胶原酶N-端前肽（PINP）、Ⅰ型胶原交联C-末端肽（β-CTX）指标明显高于正常值，钙（CA）和磷（P）略高于正常值；治疗后上述指标数值均有所下降，与治疗前比较，差异具有统计学意义；治疗结束6个月后，治疗组仍然能保持治疗效果，特别是在PINP和β-CTX方面（表1）。在治疗6个月后，对照组D-二聚体（D-D）明显升高，均高于同期治疗组及其他治疗期（表1）。

2.2 治疗前后安全性指标

两组治疗前后组内及组间的一般生命体征检测（血压、心率、脉搏、体温、呼吸）、血常规、尿常规（阳性结果例数）、大生化、大便常规（阳性结果例数）、凝血系列、肝功能、肾功能、心电图（ST-T改变及心律失常例数）、子宫（肿块、肌瘤及盆腔积液的例数）、乳腺（肿块例数）、双下肢静脉彩超（下肢及下腔静脉血栓例数）、不良反应（恶心、纳差、呕吐、皮疹或红斑、头晕或头痛、心慌、胸闷或憋喘、腹泻或便秘的例数）比较，差异均无统计学意义；对照组出现1～2例深静脉血栓形成患者。

2.3 治疗前后骨密度变化

骨密度分析显示治疗组及对照组在各个治疗周期内均较治疗前有明显好转，两组之间比较未显示出明显差异（表2、3）。

2.4 两组疗效比较

治疗6个月、1年后，两组之间的疗效比较，差异无统计学意义（表4）。

3 讨论

祖国医学认为骨质疏松症属于“骨痿”，《素问·痿论篇》：“肾者水藏也，今水不胜火则骨枯二髓虚，故足不住身，发为骨痿”，骨痿的病因为先天不足，后天失养，肾气不足，则骨痿筋缩，肝血不养，则精气无以化生。此外，肝与肾关系极为密切，肾属癸水，主藏精；肝属木，主藏血，而精血同源互化，水木母子相关，故有“肝肾同源”、“乙癸同源”、“精血同源”之称，肾精与肝血相互滋生，盛则同盛，衰则同衰。女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄，肝经与任冲二脉相连，肝气的盛衰直接影响到女子月经的调节。女子绝经后，肝脏功能不足或过度均可影响肾藏精的功能，以致骨无所充，髓无所养，最终导致骨质疏松症的发生，因此肝在原发性骨质疏松症病因病机中占有重要地位。现代医学认为，肝在维持和调控女子雌激素水平方面起到重要的作用。我們根据绝经后骨质疏松症的基本病机，即肝肾亏虚，筋骨失养，气机瘀滞，精血不生，制定出首先滋补先天之本，即滋肝肾，助精血化生，在此基础上对女子的另一个先天之本肝脏进行调节，疏达调畅气机，达到治疗骨痿症即绝经后骨质疏松症的目的。

现代医学认为补肾调肝类中药多具有植物雌激素的作用，通过调节体内内环境来治疗绝经后的一系列相关症状，包括骨质疏松症。这种植物激素的作用通过体内不同的信号通路对特定的靶器官产生影响，人体内大部分组织均为雌激素的靶组织，包括骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺等组织，植物雌激素的多种药理活性对绝经后骨质疏松症有较好的防治作用。王建华等[10]研究发现补骨脂通过OPG/RANKL/RANK系统产生骨保护作用，能够抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨吸收达到防治骨质疏松的目的。张穗坚等[11]用芪丹地黄冲剂可以明显提高雌二醇、BGP水平，降低OPG水平，表现出雌激素样活性，亦能抑制破骨细胞活性，从而达到治疗绝经后骨质疏松症的目的。张贤等研究发现杜仲可明显增加大鼠体内雌二醇含量，降低骨钙素及尿羟脯氨酸的含量[12]。

从现代细胞生物学的角度来看，天然植物雌激素在结构上类似于体内的雌激素，能替代雌激素与细胞雌激素受体结合发挥雌激素样作用，其作用机制可以概括为基因和非基因作用[13]。植物雌激素主要通过结合并激活ERα和ERβ发挥作用[14-15]。植物雌激素激活细胞膜ER引起细胞内信号途径磷脂酶C有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）的激活。植物雌激素低浓度时以ER介导的作用为主，高浓度时以PPARγ介导的作用为主。植物雌激素可能通过OPG/RANKL/RANK系统产生骨保护作用[16]。

中医认为绝经后骨质疏松症的病机为肝肾亏虚，骨痿筋缩。针对绝经后骨质疏松症的病因病机，本研究旨在通过滋补肝肾亏虚，条达肝肾气机，来恢复肝肾两脏在女子体内内分泌代谢中的重要作用，进而达到治疗绝经后骨质疏松症的目的。治疗中滋补肝肾精血为第一步，熟地滋阴补血、益精填髓；当归补血和血、调血止痛；黄芪补气顾表，三药合用可以补肝肾，益气，血故为君药。骨碎补补肾强骨、续伤止痛；续断补肝肾、强筋骨；杜仲补肝肾、强筋骨、活血通络；川牛膝活血通经、祛风除湿；香附、川芎、陈皮、白芍合用可以疏肝解郁，调畅气机。以上药物的应用可以达到滋补肝肾，调畅气机的作用，我们首先滋补先天之本，即滋肝肾，在此基础上对女子的另一个先天之本肝脏进行调节，达到治疗骨痿即绝经后骨质疏松症的目的。然治疗过程中需要辨证论治，在滋肾调肝法总原则下，灼情加减口服或外洗药物，兼有风寒可加用防风、肉桂、薏苡仁等药物，兼有湿热蕴结可加用银花、连翘、黄柏等药物，兼有痰瘀互结可加用桃仁、红花、山甲、南星等药物。

本文结果提示滋肾调肝法在治疗绝经后骨质疏松症方面与雷洛昔芬相比具有一定的优势，在提高骨密度的同时可以降低血栓的风险，此外，滋肾调肝中药能够长时间调控和改善骨代谢状态，本研究发现这种改善在治疗结束后的6个月后依能够得到保持。以现代医学的眼光来看，滋肾调肝法治疗绝经后骨质疏松症的机制在于调节体内的激素水平，改变体内高代谢状态。滋肾调肝法在预防并治疗绝经后骨质疏松症方面为临床提供了一条新的思路，更多的治疗机制相关研究有待于体外实验进一步阐释。

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