刘志文 刘巧蕊 吴荔茗 马聪 那日苏 郑旭磊 郭攻

·论著·

甲状腺功能正常2 型糖尿病患者的机体甲状腺轴微紊乱情况研究

刘志文 刘巧蕊 吴荔茗 马聪 那日苏 郑旭磊 郭攻

目的 观察甲状腺功能正常的2 型糖尿病(T2DM)患者甲状腺轴激素微紊乱及其对胰岛素抵抗的影响。方法 选择2014年7月至2016年7月确诊的初诊T2DM患者80例作为T2DM组；选择同期被OGTT实验证实为糖耐量异常的健康体检者40例作为IGT组；同期体检血糖在正常范围的40例作为健康对照组。观察T2DM组，IGT组和健康对照组3组机体三碘甲状腺原氨酸(FT3)，游离甲状腺素(FT4)，促甲状腺素(TSH)，稳态模型评价胰岛素抵抗(HOMA-IR)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平的变化，T2DM患者的T3，FT4，TSH水平与HOMA-IR和HbA1c水平的相关性，及其治疗后水平的变化。结果 T2DM 组和IGT组的FT3和FT4水平明显低于健康对照组(P<0.01)，T2DM 组水平明显低于IGT组(P<0.01)，治疗后T2DM机体的FT3和FT4水平较治疗前明显提高(P<0.01)；而TSH，HOMA-IR和 HbA1c水平明显高于健康对照组(P<0.01)，T2DM 组水平明显高于IGT组(P<0.01)，治疗后T2DM患者机体的TSH，HOMA-IR和 HbA1c水平明显较治疗前降低(P<0.01)。T2DM患者机体的FT3，FT4和 HOMA-IR水平随着HbA1c水平的升高而出现明显升高(P<0.01)，而TSH水平随着HbA1c水平的升高而降低(P<0.01)。胰岛素抵抗组的FT3和FT4水平明显低于非胰岛素抵抗组(P<0.01)，而TSH和HbA1c水平明显高于非胰岛素抵抗组(P<0.01)。结论 甲状腺功能正常的T2DM患者机体存在甲状腺轴功能的微紊乱，其紊乱程度与糖尿病严重程度和胰岛素抵抗指数相关，控制T2DM后机体的甲状腺轴紊乱得到纠正。

2型糖尿病；甲状腺功能；胰岛素抵抗；甲状腺轴

2型糖尿病(T2DM)是内科的常见疾病，由于机体的胰岛素分泌不足引起的代谢紊乱综合征，并常常合并其他内分泌激素的分泌异常，最为常见的为甲状腺功能异常，表现为甲状腺功能减退和功能亢进和低T3综合征等[1]。有研究表明T2DM患者合并甲状腺功能异常的发生率较一般人群高2～3倍[2,3]。而甲状腺功能正常的T2DM患者是否存在甲状腺激素的微紊乱未见文献报道，本组通过对甲状腺功能正常T2DM患者进行甲状腺功能和胰岛素抵抗等的检测，取得了初步结果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年7月至2016年7月在上海市徐江区中心医院内分泌科确诊的初诊T2DM患者80例作为T2DM组，男45例，女35例；年龄18～70岁，平均年龄(45.68±8.64)岁。均符合T2DM的诊断：经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查，空腹血浆葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；符合1999年世界卫生组织(WHO)的2型糖尿病诊断标准。选择同期在我院健康体检的者70例，其中40例被OGTT证实为糖耐量异常作为IGT组，男21例，女19例；年龄18～70岁，平均年龄(46.18±7.68)岁；另40例血糖在正常范围作为健康对照组，男23例，女17例；年龄18～70岁，平均年龄(45.19±6.94)岁。3组患者甲状腺激素水平测定均为正常：游离甲状腺素(FT4)：11.5～22.7 pmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)：3.5～6.5 pmol/L，促甲状腺素(TSH)：0.35～5.5 mU/L。排除：患者有甲状腺疾病，或者使用甲状腺药物患者；急性感染性疾病，严重创伤；心肝肾等重要脏器功能不全；恶性肿瘤；孕妇和哺乳期女性；有放射线接触病史的患者。3组在年龄、性别比等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:T2DM组予以控制饮食，运动和控制感染等一般治疗，予以二甲双胍片(中美上海施贵宝公司)0.5 g 口服，3次/s；格列齐特(法国施维雅公司)30 mg 口服，1次/d，餐前15 min服用，并根据血糖的水平调整药物。

1.2.2 血液标本的抽取和指标的检测:每组治疗前后和治疗6个月后，抽取外周肘静脉血5 ml，采用离心机3 000 r/min，离心半径为10 cm，离心15 min，提取上清液，分别放置在EP管中，放置在-80℃的冰箱中保存。FT3、FT4、TSH和空腹胰岛素采用化学发光免疫分析法(德国西门子公司)，糖化血红蛋白(HbA1c)采用HbA1c测定用离子交换高压液法(美国伯乐公司)进行检测，使用酶标仪检测450 nm的吸光度(OD值)，并绘制标准曲线，求出相应的浓度，严格按照试剂盒说明书操作，批内变异系数为3%，批间变异系数为3%。

1.2.3 糖尿病严重程度评估和胰岛素抵抗指数:根据HbA1c将T2DM分为为22例，8%～11%为23例和11%为35例。稳态模型评价胰岛素抵抗(HOMA-IR)=空腹血糖水平(FPG，mmol/L)×空腹胰岛素水平(FINS，mU/L)/22.5，根据WHO的定义，胰岛素抵抗是指人群的HOMA-IR值的上1/4位点。根据定义计算出来的本组研究资料的HOMA-IR的上1/4位点为2.15，根据HOMA-IR值将T2DM患者分为胰岛素抵抗组57例和非胰岛素抵抗组23例。

1.2.4 观察指标:观察T2DM组，IGT组和健康对照组各组机体T3、FT4、TSH、HOMA-IR和HbA1c水平的变化，T2DM患者的T3、FT4、TSH水平与HOMA-IR和HbA1c水平的相关性，及其治疗后水平的变化。

2 结果

2.1 3组的FT3、FT4、TSH、HOMA-IR和HbA1c水平的变化 T2DM 组和IGT组的FT3和FT4水平明显低于健康对照组(P<0.01)，T2DM 组水平明显低于IGT组(P<0.01)；而TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明显高于健康对照组(P<0.01)，T2DM 组水平明显高于IGT组(P<0.01)。见表1。

组别FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA-IRHbA1c(%)T2DM组(n=80)4.47±0.1613.64±0.452.65±0.112.11±0.199.36±2.17IGT组(n=40)5.18±0.1716.37±0.822.38±0.121.22±0.166.15±0.78健康对照组(n=40)5.75±0.1418.42±0.762.13±0.131.06±0.145.28±0.45 F值980.082844.857303.404697.029115.754 P值0.0000.0000.0000.0000.000

2.2 T2DM患者FT3、FT4、TSH、HOMA-IR与HbA1c水平的变化 T2DM患者机体的FT3、FT4和 HOMA-IR水平随着HbA1c水平的升高而出现明显升高(P<0.01)，而TSH水平随着HbA1c水平的升高而降低(P<0.01)。见表2。

组别FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA-IR<8%(n=22)3.74±0.1112.16±0.143.06±0.101.73±0.158%～11%(n=23)4.38±0.16*13.23±0.46*2.61±0.12*2.11±0.24*11%(n=35)4.99±0.18*#14.84±0.57*#2.42±0.11*#2.35±0.19*# F值445.717250.034241.11970.743 P值0.0000.0000.0000.000

注：与≤8%比较，*P<0.01；与8%～11%比较，#P<0.01

2.3 T2DM患者FT3、FT4、TSH和HbA1c与HOMA-IR相关性分析 胰岛素抵抗组的FT3和FT4水平明显低于非胰岛素抵抗组(P<0.01)，而TSH和HbA1c水平明显高于非胰岛素抵抗组(P<0.01)。见表3。

组别FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HbA1c(%)胰岛素抵抗组(n=57)3.97±0.1412.19±0.422.86±0.139.85±2.32非胰岛素抵抗组(n=23)5.71±0.1817.23±0.512.13±0.108.15±1.96 t值46.23445.62124.1663.094 P值0.0000.0000.0000.003

2.4 T2DM患者治疗前后FT3、FT4、TSH和HOMA-IR的变化 从表4可知治疗后T2DM患者机体的FT3和FT4水平较治疗前出现明显升高(P<0.01)，而TSH、HOMA-IR和HbA1c水平较治疗前出现明显下降(P<0.01)。见表4。

组别FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA-IRHbA1c(%)治疗前4.47±0.1613.64±0.452.65±0.112.11±0.199.36±2.17治疗后5.12±0.2416.77±0.682.23±0.141.34±0.146.34±1.24t值20.15634.33321.09929.18210.808P值0.0000.0000.0000.0000.000

3 讨论

糖尿病(DM)是目前威胁人类健康最为常见的一种疾病，随着我国老年化社会的推进和饮食结构的改变，DM的发病率出现逐年增高的趋势。而T2DM占DM90%以上，其发病机制仍不清楚，随着学者对其研究的深入，发现除胰岛素分泌降低外，还存在多种激素的分泌异常，其中甲状腺分泌异常较为常见[4,5]。现有研究表明T2DM中最为常见的甲状腺功能异常为甲状腺功能减退，表现为FT3，FT4和TSH降低，认为T2DM的代谢紊乱引起丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常，导致甲状腺功能出现异常[6,7]；而甲状腺功能异常同样参与了T2DM疾病的发生发展过程，并影响T2DM的预后[8]。流行病学研究发现T2DM人群较正常人群更易出现甲状腺功能紊乱，临床多项研究认为T2DM与甲状腺功能之间出现相互影响[9]。而在甲状腺功能正常的T2DM患者中是否存在甲状腺功能的微紊乱未见文献报道。本组研究表明T2DM 组和IGT组的FT3和FT4水平明显低于健康对照组(P<0.01)，T2DM 组水平明显低于IGT组；而TSH，HOMA-IR和HbA1c水平明显高于健康对照组，T2DM 组水平明显高于IGT组。说明T2DM患者中机体的甲状腺功能存在微紊乱，并且参与了T2DM疾病的发病的发生发展过程。本组研究表明T2DM患者机体的FT3，FT4和 HOMA-IR水平随着HbA1c水平的升高而出现明显升高，而TSH水平随着HbA1c水平的升高而降低。HbA1c可以反映机体4～8 h机体的平均血糖水平和机体的糖代谢总体情况，是反映糖尿病严重程度的重要指标。本组研究说明随着这HbA1c严重程度的升高机体的FT3和FT4出现明显升高，而TSH出现明显下降，说明糖尿病严重程度越高，机体的甲状腺轴微紊乱越严重。T2DM的发病机制认为胰岛素抵抗和B型细胞功能缺陷具有明显的关系，而胰岛素抵抗是指机体的胰岛素生物效应减低，介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，故胰岛素抵抗被认为是T2DM的使动因素，本组研究还发现胰岛素抵抗组的FT3和FT4水平明显低于非胰岛素抵抗组，而TSH和HbA1c水平明显高于非胰岛素抵抗组，说明甲状腺轴的微紊乱可能参与了T2DM疾病的发生发展过程。

本组研究表明治疗后T2DM患者机体的FT3和FT4水平较治疗前出现明显升高，而TSH， HOMA-IR和HbA1c水平较治疗前出现明显下降，说明控制T2DM对机体的甲状腺轴微紊乱的控制具有重要的作用，当然本组研究未回答纠正甲状腺素水平的微紊乱是否有利于T2DM疾病的控制，以后的研究中着重研究的问题。目前T2DM引起甲状腺轴紊乱的机制仍不清楚，参考已发表的文献主要与下列因素有关[10-16]：(1)T2DM与甲状腺疾病具有共同的遗传，分子生物学机制，糖代谢紊乱可以引起下丘脑，垂体和甲状腺细胞和受体等多种途径出现功能障碍，从而影响甲状腺的功能；(2)T2DM是一种炎症性疾病，常常导致机体的炎性因子的大量释放，肿瘤坏死因子，白介素-1.6等因子的释放，导致TSH向甲状腺细胞的转运功能丧失，并对TSH的释放具有抑制作用，对甲状腺内的过氧化物酶的合成具有抑制作用，使机体的T3产生明显降低；(3)糖尿病患者由于胰岛素功能相对或者绝对不足，导致5’-脱碘酶的活性降低，导致甲状腺激素水平和活性明显降低，同样糖尿病代谢紊乱影响甲状腺腺泡功能对能量的运用，导致碘泵功能障碍，同时甲状腺对TSH的反应性降低，故表现T3，T4水平降低，而TSH水平升高；(4)甲状腺水平的降低导致机体代谢水平，导致机体的碳水化合物代谢缓慢，对糖的吸收再生减少；(5)糖尿病患者代谢紊乱导致机体大量的甲状腺组织糖基化终末产物大量堆积，与甲状腺组织上的相应受体结合，导致甲状腺成为高糖攻击的靶器官之一。

总之，甲状腺功能正常的T2DM患者机体存在甲状腺轴功能的微紊乱，其紊乱程度与糖尿病严重程度和胰岛素抵抗指数相关，控制T2DM后机体的甲状腺轴紊乱得到纠正。

1 Yalakanti D,Dolia PB.Association of Type Ⅱ 5' Monodeiodinase Thr92Ala Single Nucleotide Gene Polymorphism and Circulating Thyroid Hormones Among Type 2 Diabetes Mellitus Patients.Indian J Clin Biochem,2016,31:152-161.

2 朱胜金，杨丹，莫阳，等.甲状腺激素水平与2型糖尿病预后的关系.贵阳医学院学报,2015,40:1233-1235.

3 姚静.2型糖尿病合并甲状腺功能减退相关危险因素的Logistic回归分析.中国现代医学杂志,2016,26:122-126.

4 Karar T,Alhammad RI,Fattah MA,et al.Relation between glycosylated hemoglobin and lipid and thyroid hormone among patients with type 2 diabetes mellitus at King Abdulaziz Medical City,Riyadh.J Nat Sci Biol Med,2015,6:S75-S79.

5 Moura NA,Parisi MC,Alegre SM,et al.Relation of thyroid hormone abnormalities with subclinical inflammatory activity in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus.Endocrine,2016,51:63-71.

6 张冬磊，杨宁.二甲双胍治疗2型糖尿病与亚临床甲状腺功能减退症关系的研究.中国糖尿病杂志,2015,23:248-250.

7 韩洁，许婧，曹宁，等.2型糖尿病合并甲状腺功能减退的影响因素分析研究.临床与病理杂志,2016,36:264-269.

8 Khatiwada S,Kc R,Sah SK,et al.Thyroid Dysfunction and Associated Risk Factors among Nepalese Diabetes Mellitus Patients.Int J Endocrinol,2015,2015:570198.

9 Guastamacchia E,Triggiani V,Aglialoro A,et al.Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME)& Italian Association of Clinical Diabetologists (AMD)Position Statement:Diabetes mellitus and thyroid disorders:recommendations for clinical practice.Endocrine,2015,49:339-352.

10 Stagi S,Manoni C,Cirello V,et al.Diabetes mellitus in a girl with thyroid hormone resistance syndrome:a little recognized interaction between the two diseases.Hormones (Athens),2014,13:561-567.

11 Gopal KV,Rao GR,Kumar YH.Increased prevalence of thyroid dysfunction and diabetes mellitus in Indian vitiligo patients:A case-control study.Indian Dermatol Online J,2014,5:456-460.

12 张冬磊，徐援，王广，等.2型糖尿病合并冠心病与亚临床甲状腺功能减退症的关系.中国医药导报,2015,12:77-80.

13 张新，王刚，蔡华，等.2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症对糖尿病血管并发症的影响.中国医师进修杂志,2015,38:576-579.

14 Liu F,Yang Q,Gao N,et al.Decreased plasma nesfatin-1 level is related to the thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Res,2014,2014:128014.

15 Geng J,Hu T,Wang B,et al.Thyroid stimulating hormone levels and risk of coronary heart disease in patients with type 2 diabetes mellitus.Int J Cardiol,2014,174:851-853.

16 Fournier JP,Yin H,Yu OH,et al.Metformin and low levels of thyroid-stimulating hormone in patients with type 2 diabetes mellitus.CMAJ,2014,186:1138-1145.

Clinical study on thyroid axis micro-disorder in euthyroid patients with type 2 diabetes mellitus

LIUZhiwen,LIUQiaorui,WULiming,etal.

DepartmentofEndocrinology,XuhuiDistrictCentralHospital,Shanghai200031,China

Objective To observe thyroid axis micro-disorder in euthyroid patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its effects on insulin resistance.Methods Eighty euthyroid patients with T2DM who were treated in our hospital from July 2014 to July 2016 were selected as T2DM group,at the same time, 40 patients with glucose tolerance abnormality were served as IGT group,moreover, 40 healthy subjects with normal blood glucose levels were served as control group.The levels of the free three triiodothyronine (FT3),free thyroxine (FT4),thyroid stimulating hormone (TSH) were detected,moreover, insulin resistance (HOMA-IR) and hemoglobin (HbA1c) were evaluated by means of homeostasis model assessment in the three groups, besides,the correlation between the levels of T3,FT4,TSH and the levels of HOMA-IR and HbA1c in patients with T2MD was analyzed.Results The levels of FT3 and FT4 in T2DM group and IGT group were significantly lower than those in control group (P<0.01),moreover, which in T2DM group were significantly lower than those in IGT group (P<0.01). After treatment the levels of FT3 and FT4 in T2DM group were significantly increased,as compared with those before treatment (P<0.01),and the levels of TSH, HOMA-IR and HbA1c in T2DM group and IGT group were significantly higher than those in control group (P<0.01),moreover,which in T2DM group were significantly higher than those in IGT group (P<0.01).After treatment the levels of TSH,HOMA-IR and HbA1c were significantly decreased,as compared with those before treatment (P<0.01).The levels of FT3,FT4 and HOMA-IR in T2DM group were increased with the increase of HbA1c (P<0.01),however, the TSH levels were decreased with the increase of HbA1c levels (P<0.01).The levels of FT3 and FT4 in insulin resistant group were significantly lower than those in non-insulin resistant group (P<0.01),however, the TSH and HbA1c levels in insulin resistant group were significantly higher than those in non-insulin resistant group (P<0.01).Conclusion There exists thyroid axis micro-disorder in euthyroid patients with T2DM,and the disorder severity is related with diabetes severity and insulin resistance index,after T2DM is controlled,the thyroid axis micro-disorder is also corrected.

type 2 diabetes mellitus; thyroid function; insulin resistance; thyroid axis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.007

项目来源：上海市卫计委课题(编号：201440282)

200031 上海市徐汇区中心医院内分泌科

R 587.1

A

1002-7386(2017)14-2109-04

2017-01-10)