王放 张丽侠 郑丽丽

(郑州大学第一附属医院 内分泌科 河南 郑州 450052)

·案例报道·

多发性内分泌腺瘤病1型合并肺部转移1例报道及文献复习

王放 张丽侠 郑丽丽

(郑州大学第一附属医院 内分泌科 河南 郑州 450052)

多发性内分泌腺瘤病；肾上腺；肺部转移

多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)是指患者本身同时或先后出现2个或大于2个的内分泌腺增生或肿瘤性(常为恶性)病变，并出现功能亢进[1]。MEN为常染色体显性遗传性疾病，外显率较高，有明显的家族遗传倾向，约1/2确诊病例表现为散发性(即基因突变)。此类疾病临床少见(2～200/10万)。但在不同家族成员中的表达可大不相同，即基本病变可完全呈现，或不完全呈现，所累及的内分泌腺体常间隔不同时间出现病变(可长达数年)，偶见所累及的内分泌腺体同时发病。目前，MEN国外报道家系较多，国内亦有少数报道[2-4]。且国内外对于本病的诊断方式及治疗手段仍未有统一认识[3]，其中MEN 1亚型的诊断常有漏诊发生[5]，尤其是以肾上腺占位为早期表现的MEN 1型。郑州大学第一附属医院诊治了1例MEN 1型患者，早期CT发现并定位肾上腺病变，5 a后转移至肺部，并经手术及病理证实。本文就此病例予以报道并回顾分析既往文献，就诊断及治疗予以探讨。

1 病例资料

1.1 病史 患者女，57岁。10 a前无明显诱因出现眼睑及颜面部水肿，测血压144/80 mm Hg(平素血压105/70 mm Hg左右)，于郑州大学第一附属医院内分泌科门诊就诊查尿游离皮质醇(UFC)高，行馒头餐试验结果提示血糖高(具体不详)，查肾上腺CT示左侧肾上腺腺瘤，遂至泌尿外科住院行手术切除治疗(术后病理不详)，术中应用胰岛素控制血糖，术后面部水肿消退，血压下降，血糖3个月逐渐降至正常后停用胰岛素。2011年7月20日因交通事故出现腰背部受伤入院，体格检查：血压117/86 mm Hg，心肺听诊未见明显异常，肾区无叩击痛，查上腹部CT示：左肾上腺占位，行MRI示：胸11骨折，行“经皮胸11椎体成形术”，后症状减轻。为进一步诊治肾上腺占位，于2011年10月8日再次入院，查胸部CT示：右肺底占位，行“胸腔镜右肺下叶锲形切除术，胸膜粘连烙断术加肋间神经冷冻术”，病理提示：肺部转移腺瘤，考虑肾上腺腺瘤转移，但生物学行为难以确定，免疫组化：NSE(灶+)，Syn(+)，CgA(-)，MelanA(-)，CK(-)，S-100(灶+)。于2011年11月15日行“后腹腔镜下左侧肾上腺占位切除术”，病理提示：(左肾上腺占位)皮质肿瘤，局部侵犯包膜。后出现血糖高，应用胰岛素对症治疗。于2012年1月5日至5月2日共化疗6次，化疗过程顺利，未出现相应不适。其中第2、4、6次化疗后均复查胸部CT示：较前无明显变化。后于2012年12月20日发现甲状旁腺激素146.5 ng/ml，血钙2.75 mmol/L，查甲状腺彩超示：左侧甲状旁腺区低回声结节，甲状腺右侧叶低回声(TI-RADS分级：3级)，甲状旁腺SPECT-CT示：甲状腺左叶中上级MIBI双时相显像阳性，考虑甲状旁腺显像阳性，遂全麻下行“右侧甲状腺大部分切除术+左侧甲状旁腺腺瘤切除术”，病理报告提示：右侧甲状腺肿，左侧甲状旁腺腺瘤。术后复查PTH仍高，血钙降低，遂出院。综合目前该患者的临床表现、生化检验和病理检查结果，临床诊断为MEN 1型。患者定期复查，于2013年3月3日于内分泌科复查，测PTH 72.13 pg/ml，血钙2.5 mmol/L，泌乳素83.30 ng/ml，生长激素空腹8.6 ng/ml(参考值0.06～5 ng/ml)，胰岛素样生长因子8.26 ng/ml(参考值7～45 ng/ml)，生长激素抑制试验示：0分0.24 ng/ml、30分2.85 ng/ml、60分2.9 ng/ml、90分1.7 ng/ml、120分1.1 ng/ml，行垂体MRI示：垂体左下份异常信号，考虑垂体微腺瘤可能，同时多次测得ACTH偏高，则考虑患者高泌乳素血症和ACTH瘤不除外，给予患者“溴隐亭2.5 mg，1片/次，1次/d”口服后，泌乳素水平有所下降(见表1)，欲行岩下窦静脉取血，患者拒绝，密切随访患者病情变化。1.2 实验室检查 见表1。

表1 本例MEN 1型患者实验室检查结果

注：LDDST：小剂量地塞米松抑制试验；HDDST：大剂量地塞米松抑制试验。

1.3 基因序列分析 采用PCR结合DNA测序的方法，分析了MEN M1型致病基因MEN 1基因各个外显子编码区域的序列变异情况，结果表明，该患者携带位于第10号外显子的c.1636A>G(p.Thr546Ala)杂合突变和第2号外显子的c.206-207insGCCCC(p.Asp70Profs)杂合突变，突变均为已知致病突变，致病性已有报道。

2 讨论

本例患者有如下特点：①中年女性，以肾上腺占位起病，血皮质醇水平较高，术后病理检查结果为左肾上腺占位皮质肿瘤，局部侵犯包膜；②患者右肺底占位，术后病理检查结果为右下肺符合肾上腺皮质癌肺转移；③血液生化检验提示甲状旁腺功能亢进，血PTH水平明显升高，血钙轻度升高或在正常上限，甲状旁腺彩超提示左侧甲状旁腺区低回声结节，甲状旁腺SPECT-CT示：甲状腺左叶中上级MIBI双时相显像阳性，考虑甲状旁腺显像阳性，血PTH水平在行甲状旁腺腺瘤切除术后下降；④血液生化检验提示ACTH偏高，血清泌乳素偏高，影像检查提示垂体微腺瘤。MEN 1型是在同一患者身上同时或先后出现2种或2种以上的内分泌腺体肿瘤或增生的一种临床综合征。该病虽为罕见疾病，但其基因突变携带者的外显率很高，其复杂的临床表现容易导致漏诊。此类患者有其自身的临床特点，通过总结本例患者的诊治经验，本研究认为在MEN 1型的诊治过程中应注意以下几点。

早期发现非常重要。由于MEN 1型的多种临床表现既可同时出现，也可先后出现，2种腺体病变的出现可相距长达20 a，而与MEN 1型相关的各种内分泌肿瘤有潜在恶性并更具侵袭性，其治疗原则亦有所不同，鉴别某单一内分泌肿瘤是MEN 1型的早期表现还是单纯性内分泌肿瘤，对早期发现并确定相应的诊治计划尤为重要[3]。本例患者以肾上腺占位起病而就诊，在入院后逐步完善检查发现甲状旁腺腺瘤及垂体微腺瘤。MEN 1型中肾上腺受累及的比例据西方文献报道为9%～60%[6]。其中大多数肾上腺的病变是无功能的，但也有嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、库欣综合征甚至肾上腺皮质癌的报道，而肾上腺皮质癌常为该患者死亡的主要原因[7]。该患者肾上腺皮质腺癌合并肺转移，在国外有过报道，在国内尚无该报道，因此对于以肾上腺占位起病的患者，作病因诊断时也应及时考虑到MEN 1型的可能性，进行有针对性的筛查，这对于提高MEN 1型的确诊率十分有意义[8]。

MEN 1型患者可能有其临床特殊性。通常MEN 1型患者的肾上腺病变大多为无功能的增生或腺瘤。而国外的研究中肾上腺皮质癌的比例在5%～22%[6-7，9]。Skogseid等[10]曾报道1例MEN 1型患者在1 a内肾上腺由无功能的轻度增大发展为10 cm的肾上腺皮质癌，而Waldmann等[8]也报道了1例MEN 1型患者的肾上腺由1个3.5 cm的无功能占位发展到9个月后出现肝、肺转移，诊断为肾上腺皮质癌。以本文患者为例，该患者肾上腺占位切除术后复发同时发生肺转移，实属少见，因此，MEN 1型患者中肾上腺的表现是非常多样性的，几乎涵盖了皮质及髓质的所有病变，考虑到MEN 1型患者仍有一定比例肾上腺皮质癌等恶性病变的发生，因此建议对MEN 1型患者应常规进行肾上腺病变的筛查。

长期随访对MEN 1型患者有重要意义。既往的研究观察显示，甲状旁腺功能亢进可在其他MEN相关的腺体病变出现2～20 a后才得到诊断[2]。本文患者血清生化ACTH偏高，泌乳素偏高，长期服用溴隐亭，以控制垂体微腺瘤的变化。因此，对MEN 1型疑诊型患者，应长期认真随访其重要生化指标。本例患者血清ACTH偏高，泌乳素水平升高，虽然目前相关的临床表现轻微，但应加强复诊随访，警惕病情进展所致的不良后果。

综上所述，对MEN 1型应给予足够重视，争取早期发现，结合临床特点及基因检测结果作出合理诊断，通过多学科合作诊治并对患者进行有效的长期随访，对降低漏诊率及病死率尤为重要。MEN 1型患者有其自身的临床特征，临床上应提高甄辨能力。

[1] 廖二元,莫朝晖.内分泌学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2007:1251.

[2] Gaztambide S,Vazquez F,Castano L.Diagnosis andtreatment of multiple endocrine neoplasia type 1(MEN 1)[J].Minerva Endocrinol,2013,38(1):17-28.

[3] 李国夫,王宁.多发性内分泌腺瘤1型及其相关的垂体腺瘤的研究[J].中国微侵袭神经外科杂志,2012,17(5):236-238.

[4] Sawka A M,Jaeschke R,Singh R J,et al.A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma:measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(2):553-558.

[5] 徐丹,王薇,韩兵,等.多发性内分泌腺瘤病1型1例及其家系的研究[J].南昌大学学报:医学版,2013,(3):99-102,106.

[6] 朱燕,张化冰,卢琳,等.多发性内分泌腺瘤病1型患者的肾上腺表现[J].中华医学杂志,2010,90(38):2689-2692.

[7] Langer P,Cupisti K,Bartsch D K,et al.Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1[J].World J Stag,2002,26(8):891-896.

[8] Alzahrani A S,AlKhaldi N,Shi Y,et al.Diagnosis by serendipity:cushing syndrome attributable to cortisol producing adrenal adenoma as the initial manifestation of multiple endocrine neoplasia type 1 due to a rare splicing site MEN 1 gene mutation[J].Endocr Pract,2008,14 (5):595-602.

[9] Waldmann J,Bartseh D K,Kann P H,et al.Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type l:results of 7 years prospective screening[J].Langenbecks Arch Surg,2007,392(4):437-443.

[10]Skogseid B,Larsson C,Lindgren P G,et al.Clinical and genetic features of adrenocortical lesions in multiple endocrine neoplasia Type 1[J].Clin Endocfinol Metab,1992,75(1):76-81.

R 736

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.07.025

2016-08-03)