葛飞　武晋晓　程千鹏　周玉林　王雪　+吕肖锋

【摘要】 目的：探讨2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖波动情况与脑功能的相关性。方法：选取2015年8月-2016年9月就诊于陆军总医院内分泌科2型糖尿病患者31例（T2DM组），选择健康志愿者（医院体检）28例作为对照组。通过3.0T磁共振扫描仪监测并收集受试者自发大脑活动变化数据，运用低频振荡幅度法（Amplitude of low frequency fluctuations ，ALFF）对数据进行处理，采用Pearson相关性分析比较相应脑区ALFF值与血糖波动的关系。结果：Pearson相关分析提示T2DM患者日内平均血糖波动幅度（MAGE）与左侧后扣带回、左侧顶下小叶ALFF值呈负相关（r=-0.313、

-0.375，P<0.05）。结论：日内平均血糖波动幅度（MAGE）对2型糖尿病患者脑功能活动产生影响，可能与抑郁的发生有关。

【关键词】 2型糖尿病； 血糖波动； 脑功能

Correlative Analysis of Blood Glucose Fluctuation and Brain Function in Type 2 Diabetic Patients/GE Fei，WU Jin-xiao，CHENG Qian-peng，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：021-024

【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between blood glucose fluctuation and brain function in patients with type 2 diabetes mellitus.Method：From August 2015 to September 2016，31 patients with T2DM received treatment in Army general hospital were selected as the T2DM group.At the same time，28 healthy adults who received physicalexamination in the hospital were selected as control group.3.0T magnetic resonance scanner was used to monitor and collect the data of spontaneous brain activity changes and the amplitude of low frequency fluctuations（ALFF） to process the data.Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between ALFF value and MAGE.Result：Pearson correlation analysis suggested that the average blood glucose fluctuation amplitude （MAGE） in T2DM patients was negatively correlated with the ALFF value of Parietal-Inf-L，Cingulum-Ant-L（r=-0.313，

-0.375；P<0.05）.Conclusion：The effect of MAGE on the functional activity of type 2 diabetes may be related to depression.

【Key words】 T2DM； Blood fluctuation； Brain function

First-authors address：Army General Hospital of Anhui Medical University Clinical School，Beijing 100700，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.006

糖尿病并发症（如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等）严重降低人们的生活质量，并受到广泛关注，糖尿病引起脑功能损伤也日益受到研究者的重视[1]，情绪障碍就是脑功能损伤表现之一。在长期高血糖对糖尿病患者的不利影响受到广泛关注的同时，血糖波动对糖尿病患者的重要性也逐渐受到重视[2]，但关于血糖波动对脑功能的研究较少。本研究主要是分析日内平均血糖波动幅度（MAGE）与脑功能（ALFF值）变化的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年8月-2016年9月就诊于陆军总医院内分泌科的T2DM患者31例（T2DM组），选择年龄性别相匹配的健康志愿者28例（对照组）。两组患者的一般资料比较，除HbAlc外，年龄、性别、BMI、血压等差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。T2DM组均符合WHO糖尿病诊断及分类标准（1999）[3]。排除标准：有糖尿病急症者，如酮症酸中毒等；近期有严重应激情况，如手术等；严重心、肝、肾功能不全者；其他内分泌疾病，如甲亢、自身免疫性疾病等；有冠状动脉支架手术史；有脑梗、脑出血病史；依从性差者。

1.2 方法

1.2.1 血糖波动数据采集 对所有入组T2DM患者利用美敦力722泵行72 h动态血糖监测，将探头置入患者腹部皮下，24 h可采集288个血糖值，最后对CGMS采集的数据用Software 3.0进行分析。监测期间患者进餐以及降糖方案和入院前保持一致，不予干预。日内血糖波动评估常用指标包括全天血糖水平標准差（SDBG）、日内平均血糖波动幅度（MAGE），MAGE是统计日内波动幅度大于设定值的血糖波动，以波动高值到低值的方向计算其波动幅度，其为所有血糖波动幅度的平均值。它不依赖于血糖的整体水平，真实反映血糖的波动大小，目前认为是评估日内血糖波动幅度的“金标准”[4]，取3 d MAGE的平均值，大于3.9 mmol/L为血糖波动幅度大。

1.2.2 磁共振数据采集 扫描时采用梯度回波平面成像序列釆集，所有受试者均使用8HRBRAIN线圈接收GE MEDICAL SYSTEMS 3.0T磁共振扫描仪扫描信号。扫描时所有受试者运用梯度回波平面成像序列采集静息态脑功能信息，并均被要求放松、闭眼（不能入睡）、不要有特定思想活动（因为是静息态），保持头部不动（减少伪影），其基本扫描参数有：扫描层数39，TR：2000 ms，TE=30 ms；层厚3.4 mm，矩阵64×64；FOV=240 cm，采集时间点为210。静息态数据预处理：在matlab2015b平台上使用DPARSF、SPM5.0对静息态数据进行预处理：DICOM格式转换为NIFTI格式；去除前10个时间点的数据；进行时间层次校正（Slice Timing）：总层数为39层；头动的校正（Realign）；空间的标准化（Normalize）：将被试者脑结构估计到标准空间；平滑（Smooth）；去线性漂移（Detrend）；滤波（Filer）；ALFF计算。

1.3 统计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，两组资料间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson相关性分析，计数资料采用率（%），比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间脑功能ALFF值比较 T2DM组信号小于对照组的有左后扣带回、小脑、左侧颞上回、右颞极颞上回、左侧额中回、左顶下小叶等（部分脑区见表2，图1）；大于对照组的有右侧颞中回、右额上内侧回等。

注：红色代表减弱区，蓝色代表增强区（P<0.001）

2.2 血糖波动 经Software 3.0对CGMS数据进行分析发现2型糖尿病患者MAGE大于3.9 mmol/L的比例超过90%。

2.3 血糖波动与脑区ALFF值相关性分析 采用Pearson相关性分析，分别评价血糖波动与有差异的脑区基于体素的ALFF值的相关性左后扣带回（r=-0.313、P=0.04）、小脑（r=-0.175、P=0.347）、左侧颞上回（r=0.216、P=0.243）、右颞极颞上回（r=-0.124、P=0.506）、左侧额中回（r=-0.143、P=0.443）、左顶下小叶（r=-0.375，P=0.037）；右侧颞中回（r=0.267，P=0.146）、右额上内侧回（r=0.029，P=0.878）。结果发现T2DM血糖波动（MAGE）与左侧后扣带回、左侧顶下小叶ALFF值呈负相关（图2-a，b）（r=-0.313、-0.375，P<0.05）。

3 讨论

正常人体的血糖在正常范围内处于一种波动的平衡状态，而糖尿病患者的血糖值则超出正常范围，其主要原因是血糖的自身调节机制障碍。糖尿病血糖波动对DM发生并发症的促进作用逐渐受到人们的重视。Li等[5]发现血糖波动可以加剧大脑微血管内皮屏障功能障碍。有研究发现波动性高血糖比单纯高血糖对人体的损伤更大[6]。因此，在严格控制糖尿病患者高血糖时，减小血糖的波动幅度，也应同样受到重视。

血糖水平依赖的脑功能（ALFF值）是反映静息态功能磁共振图像的新方法，度量每个体素神经元的自发性活动强度。目前已广泛应用于临床及科研，其优点为准确、直观反映脑功能活动范围及部位，还有无创性、无放射性等优点[7]。能测量出静息状态下局部脑区神经元自发性活动。目前ALFF已经被用于临床研究，但很少有研究糖尿病患者血糖波动对脑功能的影响。

本研究中左后扣带回、小脑、左侧颞上回、颞极颞上回、左侧额中回、左顶下小叶等脑区的ALFF值降低，提示这些脑区功能受损。同时笔者还发现右侧颞中回、右额上内侧回的ALFF值有所增高，之前有研究发现左侧颞下回、双侧眶部额下回和小脑前叶ALFF值增加[8]，本研究中并未发现，具体机制有待进一步研究与分析，而增高的原因可能是部分脑区出现代偿效应。Pearson相关分析结果显示，血糖波动（MAGE）与左侧后扣带回、左侧顶下小叶ALFF值呈负相关，提示血糖波动与左侧后扣带回、左侧顶下小叶的受损有关，与其他脑区未发现相关性也并不表示没有关联。Pearson相关分析还发现糖化血红蛋白与左侧颞中回、右额上内侧回ALFF值呈负相关，提示高血糖在糖尿病患者脑功能受损中依旧扮演重要角色。

笔者发现左后扣带回、小脑、左侧颞上回、颞极颞上回、左侧额中回、左顶下小叶等脑区比对照组减弱，可以看出信号异常主要发生的脑区位于额叶、颞叶、小脑以及边缘系统，主要分布于抑郁症神经解剖环路“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”[9]。有研究发现抑郁患者后扣带回的有淀粉样蛋白斑块较早沉积[10-11]，后扣带回在额叶与前扣带回和纹状体之间起中继作用，是情绪回路的重要组成部分。大额叶在认知功能和情感活动中发挥着重要作用，如内侧前额叶皮质一般角色就是情感的加工[12]；颞叶在识别、记忆等大脑活动中的作用已经得到证实[13-14]；小脑功能众人所熟知的是与平衡即运动的协调以及控制有关，而关于小脑的感知觉即情绪的加工与处理方面功能以及小脑与额叶皮质、杏仁核、海马等的神经纤维连接也逐渐被研究者们发现[15-16]，也就是说这些脑区受损可能与抑郁有关，但仍需要深入研究。

血糖波动引起大脑功能受损一种观点认为血糖波动诱导ROS产生氧化应激[17]，ROS主要生成于线粒体电子呼吸链，血糖升高时线粒体负荷增加，NAD 转化为NADH减少，导致呼吸链中生成ROS。催化ADP转化为ATP的磷酸肌酸酶功能紊乱，线粒体的内膜氧化呼吸链电子（e-）传递受阻，ATP释放减少，能量代谢发生障碍。另一种观点认为血糖波动加剧炎症反应造成靶器官的结构与功能受损，如血管内皮粘附分子（sVCAM-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素以及C反应蛋白（CRP）。李静思等[18]对60例危重症糖尿病患者研究发现，血糖波动越大时血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6的浓度越高。血管内皮细胞产生特定的VCAM，如对炎症有调控效应的VCAM-1等[19]。在2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中在微量白蛋白尿发生之前已经有高水平的sVCAM-1存在[20]。研究中存在局限性，由于条件限制样本量相对较小，开展大样本量的前瞻性研究很有必要。

综上所述，MAGE可能通过氧化应激和炎症机制影响脑细胞功能，从而对大脑细胞神经活动产生影响，是糖尿病患者脑功能受损的重要影响因素，对2型糖尿病患者脑功能受损程度有一定预测意义。本研究对MAGE与脑功能受损进行的只是初步探讨，其具体机制仍然需要大样本及基础研究来进一步观察与分析。

参考文献

[1] Vagelatos N T，Eslick G D.Type 2 Diabetes as a Risk Factor for Alzheimer's Disease： The Confounders， Interactions， and Neuropathology Associated With This Relationship[J].Epidemiologic Reviews，2013，35（1）：152-160.

[2]彭永，呂肖锋. 血糖波动与糖尿病慢性血管并发症关系的研究进展[J].中国医药导报，2014，11（10）：156-159.

[3] World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication：report of a WHO consultation[R].

[4] Zhou J，Li H，Ran X W，et al.Reference values for continuous glucose monitoring in Chinese subjects[J].Diabetes Care，2009，32（7）：1188-1193.

[5] Li W，Maloney R E，Aw T Y.High glucose， glucose fluctuation and carbonyl stress enhance brain microvascular endothelial barrier dysfunction：Implications for diabetic cerebral microvasculature[J].Redox Biology，2015，5：80-90.

[6] Ceriello A，Esposito K，Piconi L，et al.Oscillating Glucose is More Deleterious to Endothelial Function and Oxidative Stress Than Mean Glucose in Normal and Type 2 Diabetic Patients[J].Diabetes，2008，57（5）：1349-1354.

[7] Faro S H，Mohamed F B.BOLD fMRI[M].New York：Springer，2010.

[8]刘姗姗，王晓艳，王鹏程，等.伴有视网膜病变的2型糖尿病患者大脑静息态功能磁共振成像低频振幅研究[J].中国医学物理学杂志，2016，33（11）：1149-1154.

[9]赖丽莎，陈少琼，张建生，等.抑郁症患者边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路相关结构的磁共振成像研究[J].中华临床医师杂志：电子版，2010，4（6）：766-771.

[10] Vlassenko A G，Vaishnavi S N，Couture L，et al.Spatial correlation between brain aerobic glycolysis and amyloid-β （Aβ） deposition[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107（41）：17 763-17 767.

[11]张小崔.抑郁认知易感者脑结构及静息态脑功能的磁共振成像研究[D].长沙：中南大学，2014.

[12] Phan K L，Wager T，Taylor S F，et al.Functional Neuroanatomy of Emotion：A Meta-Analysis of Emotion Activation Studies in PET and fMRI [J].Neuroimage，2002，16（2）：331-348.

[13] Eichenbaum H，Yonelinas A R， Ranganath C.The Medial Temporal Lobe and Recognition Memory[J].Journal of Hengshui University，2007，30（1）：123-152.

[14] Soldan A，Pettigrew C，Lu Y，et al.Relationship of medial temporal lobe atrophy， APOE genotype， and cognitive reserve in preclinical Alzheimer's disease[J].Human Brain Mapping，2015，36（7）：2826-2841.

[15] Schmahmann J D.Disorders of the cerebellum： ataxia， dysmetria of thought，and the cerebellar cognitive affective syndrome[J].Journal of Neuropsychiatry，2004，16（3）：367-378.

[16] Nixon P.The Cerebellum and Cognition[J].Journal of Psychophysiology，2012，14（4）：253-255.

[17] Russell J W，Golovoy D，Vincent A M，et al.High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons[J].Faseb J，2002，16（13）：1738-1748.

[18]李静思，吕肖峰，张星光，等.危重患者血糖波动与血清炎症因子水平及病情预后的相关性[J].中华糖尿病杂志，2012，4（2）：111-114.

[19] Hadi A R，SuwaidiJ A.Endothelial dysfunction indiabetes mellitus[J].Health Risk Manag，2007，3（6）：853-876.

[20] Karalliedde J，Gnudi L.Endothelial factors and diabetic nephropathy[J].Diabetes Care，2011，34 （Suppl 2）：S291.

（收稿日期：2017-02-22） （本文编辑：周亚杰）