郑永彬，程新生

深圳市第六人民医院肝胆外科，广东 深圳 518052

NGAL和降钙素原预测急性胰腺炎患者急性肾损伤的价值

郑永彬，程新生

深圳市第六人民医院肝胆外科，广东 深圳 518052

目的评估中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)和降钙素原(procalcitonin,PCT)对急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)患者发生急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的预测价值，为AKI早期诊断提供有价值的参考。方法选取深圳市第六人民医院2013年1月-2015年12月住院的新发AP患者125例及同期体检的25名健康对照者，分为对照组、轻型组(MAP组)、重型组(SAP组)，依据是否发生AKI又分为AKI亚组和非AKI亚组，采用ELISA法测定尿NGAL水平并绘制受试者工作曲线比较PCT、IL-6 和CRP 预测AKI 的价值。结果对照组、MAP组及SAP组患者性别、年龄及入院2 h内主要肾功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)；入院后2 h内测MAP组及SAP组患者尿NGAL水平相近，差异无统计学意义(P>0.05)。此后尿NGAL逐渐升高，峰值出现在入院后12 h，且SAP组AKI亚组NGAL明显高于SAP组非AKI亚组及对照组、MAP 组，差异有统计学意义(P<0.05)；PCT预测AKI 发生的ROC曲线下面积(AUC)大于CRP和IL-6，差异有统计学意义(P<0.05)。结论PCT原可用于早期反映病情轻重，判断是否存在感染或脓毒血症，还可以监测病情变化情况；对既往无基础肾病及发病前无全身感染、肾毒性药物应用史的患者来说，NGAL对SAP患者并发AKI具有早期诊断价值。

急性胰腺炎；急性肾损伤；降钙素原；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)属于急腹症之一，是由多种病因导致的胰腺组织自身消化、出血、水肿甚至坏死，可引起多脏器功能衰竭。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是AP致死性的并发症，其病死率约为无肾损伤者的5倍[1]。因此，早期预测AKI发生并阻止其进展，可有效降低AP患者死亡率，而目前常用的监测肾功能的指标无法早期预测AKI的发生。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)属于脂质运载蛋白家族，在AKI患者中表达明显上调，是诊断AKI的早期标志[2]。同时有研究[3]认为降钙素原(procalcitonin，PCT)对于判断炎症、脓毒血症有较高的敏感性及特异性，在评估患者感染严重程度和预后方面有重要意义。本研究将通过监测CT和NGAL变化时间及水平，评估两者在AP患者发生AKI方面的预测价值，为AKI早期诊断提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取深圳市第六人民医院2013年1月-2015年12月住院的新发AP患者125例，符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组的临床诊断及分级标准[4]。男88例，女37例，年龄(47.5±11.2)岁(24～68岁)。排除标准：(1)住院治疗时间超过发病时间6 h的患者；(2)入院前已进展为AKI的患者；(3)有慢性肾功能不全病史；(4)本次AP 发生前存在全身感染、恶液质状态的患者；(5)发病前或研究期间使用过肾毒性药物。所有研究对象及其家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准依据AKI诊断标准[5]，制定AP患者并发AKI的诊断标准：血肌酐(SCr)升高绝对值>26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)；或7 d内SCr超过基础值1.5倍；或尿量减少(尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)时间超过6 h。

1.3 研究方法125例AP患者分为：(1)轻型组(MAP组)；(2)重型组(SAP组)，各组根据诊断标准判定是否合并AKI，分为AKI 亚组及非AKI 亚组。另选取同期体检的25名健康志愿者设为对照组。所有患者入院后分别在2 h、6 h、12 h、24 h、48 h动态采血检验监测PCT、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和留尿监测NGAL；入院后12～24 h监测一次SCr、尿素氮变化。绘制受试者工作曲线(ROC曲线)，比较PCT、IL-6和CRP预测AKI的价值，比较各个指标的曲线下面积。在“敏感度”+“特异度”取最大值时选为截断点，从而确定该处敏感度、特异度等诊断性能指标的数值。

1.4 实验室检测入院后采集AP患者和健康对照者外周静脉血3～5 ml及尿液，所有待测标本以2 500 r/min(离心半径为13.5 cm)离心10 min，取上清液放置-80 ℃冰箱中保存，统一检测。上述标本用于肾功能指标(尿素、SCr、Cys C)、NGAL和炎性标志物(PCT、IL-6、CRP)分析。SCr及生化、炎症指标测采用西门子公司ADVIA2400 全自动生化分析仪测定；NGAL的测定按照NGAL ELISA试剂盒(美国R&D公司)操作说明书所述步骤，采用双抗体夹心ELISA法定量检测血浆中NGAL的浓度。

2 结果

2.1 AP患者AKI发生情况125例AP患者中，MAP组78例，SAP组47例；所有MAP患者均无AKI发生，47例SAP患者中有30例发生AKI，占SAP患者的63.8%，占全部AP患者的24.0%，其中25例AKI患者依据SCr变化标准确诊，患者SCr升高到AKI诊断标准的时间为发病60～72 h；其余5例AKI患者参照尿量标准确诊。AKI组SCr峰值出现在60～72 h，与入院12 h内相比，入院60 h后取样点的SCr水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

组别例数时间(h)012243648607284非AKI亚组1772.04±18.5472.96±18.7771.43±17.6870.74±17.8967.95±15.9072.84±19.2365.44±17.4063.59±18.57AKI亚组3073.59±18.2375.89±16.9783.04±17.0791.33±18.34107.56±19.68121.79±20.24118.45±21.4395.48±18.50

2.2 一般情况比较对照组、MAP组及SAP组患者性别、年龄及入院2 h内肾功能指标的差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 尿NGAL检测结果入院后2 h内检测MAP组及SAP组患者基础尿NGAL相差不大，差异无统计学意义(P>0.05)。与不发生AKI的AP患者相比较，AKI患者6、12、24、48 h各时间点的尿NGAL水平都明显升高(P<0.05，见表3)。

表2 三组患者一般情况相关指标比较

Tab 2 Comparison of general situation among three groups

组别例数男(%)年龄(x-±s,岁)尿素氮(x-±s,mmol/L)SCr(x-±s,μmol/L)对照组2518(72.00)46.04±19.234.88±2.0163.43±12.09MAP组7855(70.51)48.32±12.565.36±1.8263.57±11.88SAP组4733(70.21)50.41±19.685.66±1.7466.89±12.45统计值0.8590.4230.5111.902P值0.4370.7710.6240.072

组别例数时间(h)26122448对照组25140.54±72.89169.72±88.51246.36±68.25238.97±70.34229.47±65.56MAP组78141.63±71.74171.80±72.53279.52±102.51248.85±89.63239.74±86.41SAP组47 非AKI亚组17139.42±71.90175.45±72.08321.14±164.80254.23±93.46246.49±89.67 AKI亚组30142.87±72.58230.87±73.98*873.63±322.74*732.09±299.44*621.27±218.67*

注：与其他组同时间点比较，*P<0.05。

根据表3可见尿NGAL峰值出现在12 h，此采样点的对照组、MAP组、SAP组非AKI亚组及SAP组AKI亚组尿NGAL结果均为该组最高。SAP组AKI亚组NGAL明显高于SAP组非AKI亚组及对照组、MAP 组，差异有统计学意义(P<0.05)，前三者两两比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 AKI患者不同APACHE Ⅱ评分PCT水平比较将AKI亚组患者按照APACHE Ⅱ水平分为<13分者8例、13～16分者12例、17～20分者7例、>20分者3例。AKI亚组患者随着APACHE Ⅱ评分的增高，PCT水平显著升高，不同APACHE Ⅱ评分PCT水平比较,差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

APACHEⅡ评分例数PCT(ng/ml)<1385.49±1.4513～16127.12±1.4917～2078.10±1.35>2039.91±2.03F值11.592P值<0.05

2.5 PCT、CRP 和IL-6 预测效能比较PCT、CRP和IL-6预测AKI发生的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.926、0.819和0.733，PCT大于CRP和IL-6 的AUC，差异有统计学意义(P<0.05)。其中PCT预测AKI发生的截断点为3.35 ng/ml，其灵敏度为95.43%，特异度为92.13%(见表5、图1)。

表5 PCT、CRP 和IL-6 预测效能比较Tab 5 Comparison of predictive efficacy of PCT, CRP and IL-6

ROC曲线下面积截断点(ng/ml)灵敏度(%)特异度(%)PCT0.9263.3595.4392.13CRP0.819125.0089.2969.39IL-60.733142.8081.2568.89

图1 PCT、CRP、IL-6的ROC曲线Fig 1 ROC curve of PCT, CRP and IL-6

3 讨论

SAP病情危重，研究[6]表明SAP患者因免疫功能受损、炎症因子释放导致肠黏膜损伤、萎缩，肠壁通透性增加，使得肠道内细菌和(或)内毒素进入血循环，诱发和(或)加重全身炎症反应，可进一步导致多器官功能障碍，而最常累积的器官之一就是肾脏，易引起AKI。张长春等[7]通过对284例AKI患者进行多因素回归分析发现，脓毒血症是AKI的高危因素之一，可能与细胞因子的大量释放及肾脏微血栓形成造成肾脏缺血-再灌注损伤有关。SCr是临床上常用来监测肾功能的血清学指标，但是当患者肾脏的病理学损伤程度在50%以上时，SCr才开始逐步升高，因此SCr的水平不能及时反映肾功能早期损伤情况[8]。

PCT 水平与感染所致的全身炎症反应综合征、脓毒性休克及脓毒症等全身性感染情况的严重程度有明确的相关性。国内有相关研究[9]显示，采用APACHE Ⅱ评分，若分值越高、患者病情越重，则预后越差，患者病死率越高。本研究结果显示不同APACHE Ⅱ评分患者血清PCT 水平差异有统计学意义，随着APACHE Ⅱ评分的增高，患者PCT水平显著升高。同时根据ROC曲线，PCT曲线下面积均比CRP、IL-6高，在截断点上的灵敏度和特异度分别为95.43%、92.13%，表明PCT不仅可以作为炎症监测指标，同时也与病情严重程度有关，可作为预测AP患者并发AKI的早期、敏感和特异的炎性标志物。

近年对AKI的研究中，NGAL越来越被重视。正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，在肾脏急性缺血再灌注后，肾小管上皮细胞内的NGAL浓度在非常短的时间(24 h之内或SCr上升之前)就可以迅速上升。本研究结果提示，入院后2 h内检测MAP组及SAP组患者尿NGAL水平相近，差异无统计学意义。此后尿NGAL逐渐升高，峰值出现在入院后12 h，且SAP组AKI亚组NGAL明显高于SAP组非AKI亚组及对照组、MAP 组，差异有统计学意义。本研究125例AP患者中，有30例进展为AKI，监测SCr变化显示，自入院24 h开始缓慢上升，至60～72 h达到峰值。而尿NGAL在入院12 h即可达到峰值，且较非AKI亚组明显升高，提示NGAL对AKI的早期诊断有重要的预测价值。

综上所述，PCT可用于早期反映病情严重程度，判断是否存在感染或脓毒血症，还可以监测病情变化情况；对既往无基础肾病及发病前无全身性感染、肾毒性药物应用史的患者来说，NGAL对SAP患者并发AKI具有早期诊断价值。本次研究提示，在临床治疗中，监测AP患者PCT及NGAL变化是非常有必要的，当PCT明显升高时，提示患者可能存在脓毒血症，若此时测定的尿NGAL值明显升高提示患者可能出现了肾损伤，行短时的静-静脉血液滤过治疗，可有效控制和逆转炎症级联反应，通过“去峰效应”阻止肾脏的进一步损伤[10]，改善近期预后，降低AP患者并发AKI所致的死亡率。

本试验选用的两种指标，不仅取样方便，而且测定操作简便、迅速，可以时时监测AP患者肾功能变化，评估早期AKI的风险，为确定治疗方案提供可靠的依据。但由于本研究样本量较少，每例患者具体的治疗方案不完全一致等缺陷，且其预测性的各种干扰因素也有待进一步分析，所以尚需经大样本多中心临床研究验证。

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(责任编辑：马 军)

The value of NGAL and procalcitonin in predicting acute kidney injury in patients with acute pancreatitis

ZHENG Yongbin, CHENG Xinsheng

Department of Hepatobiliary Surgery, the Sixth People’s Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518052, China

Objective To evaluate the predictive value of neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) and procalcitonin (PCT) for acute kidney injury (AKI) in patients with acute pancreatitis (AP), and to provide valuable reference for early diagnosis of AKI. Methods From Jan. 2013 to Dec. 2015, 125 cases of AP patients and 25 cases of healthy control subjects were selected from the Sixth People’s Hospital of Shenzhen, and divided into three groups: control group, MAP group, SAP group; according to the occurrence of AKI, they were divided into AKI subgroup and non AKI subgroup, ELISA was used to detect urinary NGAL level andROCcurve was plotted to compare the value of PCT, IL-6 and CRP in prediction of AKI.Results There were not statistically significant in gender, age and the main function indexes of the kidney in the 2 hours among control group, MAP group and SAP group (P>0.05); after admission 2 hours, urinary NGAL levels were similar in MAP group and SAP group (P>0.05); then urinary NGAL level increased gradually, the peak appeared in the 12 hours of admission, NGAL level of AKI subgroup in SAP group was significantly higher than that of non AKI subgroup in SAP group, control group and MAP group, the difference was statistically significant (P<0.05); theROCcurve area (AUC) of PCT in prediction of AKI was greater than that of CRP and IL-6, the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion PCT can reflect the severity of the disease in the early, determine whether the presence of infection or sepsis, monitor the progression of the disease. In the past without chronic kidney diseases and the incidence of systemic infection and cachexia patients, the urinary NGAL for SAP patients with AKI has early diagnostic value.

Acute pancreatitis; Acute kidney injury; Procalcitonin; Neutrophil gelatinase associated lipocalin

深圳市南山区科技计划项目(2015041)

郑永彬，大学本科，主治医师，研究方向：普通外科。E-mail:1041431397@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.026

R576

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0210-04

2016-07-06