黄春美，牟 萍，杨丽萍，徐蜀远

（四川省自贡市第三人民医院药剂科，四川 自贡 643020）

·个案·

非诺贝特致维持性血液透析患者横纹肌溶解症1例

黄春美，牟 萍，杨丽萍，徐蜀远△

（四川省自贡市第三人民医院药剂科，四川 自贡 643020）

1 病例分级

患者，女，53岁，因2 d前发现左上肢内瘘震颤消失，为行动静脉内瘘术入院治疗。体格检查示，体温36.8℃，呼吸 88次／分，心率 21次／分，血压 184／90 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）。全身肌肉酸痛，全腹无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。左前臂见一长约3 cm手术疤痕，未扪及震颤，未闻及血管杂音。

辅助检查，心电图示窦性心律，T波改变；心肌酶谱示肌酸激酶21 765 U／L，α-羟丁酸脱氢酶1 681 U／L，天门冬氨酸氨基转移酶446 U／L，乳酸脱氢酶1 726 U／L，肌酸激酶同工酶 248 U／L；肝功能示丙氨酸氨基转移酶 270 U／L，天门冬氨酸氨基转移酶 446 U／L，白蛋白33.8 g／L；肾功能示尿素氮25.4 mmol／L，肌酐706 μmol／L，尿酸 442 μmol／L，胱抑素 C 5.59 mg／L；指尖血糖16.7mmol／L；凝血常规示纤维蛋白原6.12g／L，D-二聚体0.55 mg／L；血脂示三酰甘油2.40 mmol／L，极低密度脂蛋白胆固醇 1.09 mmol／L，载脂蛋白 A1 1.04 g／L；甲状腺功能正常。

既往有“2型糖尿病”病史20+年，最高血糖20+mmol／L，长期皮下注射胰岛素（早10 U，晚10 U）降糖治疗，血糖控制尚佳。有“高血压”史3年，最高血压190+／90+mmHg，口服苯磺酸左旋氨氯地平片5 mg，每天1次，降压治疗，监测血压波动于160～190 mmHg。3个月前查肌酐500+μmol／L，予血液透析治疗，并行动静脉内瘘成形术。院外规律血液透析，3次／周，尿量约300～500 mL／d。10+d前因“高甘油三酯血症”予以口服非诺贝特胶囊（Ⅱ）（广东先强药业有限公司，国药准字 H44021454，批号为 160502，规格为每片 0.1 g）100 mg调脂治疗，每天1次。否认“乙肝、结核、肝吸虫病、血吸虫病”等传染病史，否认“慢性支气管炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病”等非传染性疾病史，无重大外伤、手术史，无食物及药物过敏史；无献血、输血史，预防接种史不详。

结合患者临床表现及血清心肌酶谱，诊断：慢性肾脏病5期；肾性高血压；2型糖尿病；糖尿病肾病；左上肢静脉血栓形成；横纹肌溶解综合征。立即停用非洛贝特胶囊，予以血液透析、补液（水化）、碱化尿液、保肝降酶、改善循环、控制血压血糖、动静脉内瘘术等治疗。经以上治疗，患者全身肌肉疼痛逐渐缓解，第10天，患者全身肌肉无酸痛，各项生化指标逐渐好转（见表1），予以出院。

2 讨论

根据2012年国家食品药品监督管理总局药品不良反应监测中心发布《药品不良反应报告和监测工作手册》的相关性评价标准[1]，对本例非诺贝特和横纹肌溶解症患者进行相关性评价：本例患者既往心肌酶无异常，无全身肌肉疼痛症状，使用该药10 d左右出现心肌酶谱各项指标升高、全身肌肉酸痛等不良反应，用药与不良反应的发生有合理的时间逻辑关系；不良反应症状及其类型均符合该药品说明书中不良反应内容；未再次使用该药品，无法获知再激发结果；停药并积极救治后上述症状改善；基本可排除其他合并用药导致该不良反应发生的可能性。因此，判断本例出现的横纹肌溶解症系非诺贝特所致，关联性评价为“很可能”。

表1 患者住院期间生化指标变化情况表

非诺贝特胶囊说明书中明确载明“禁用于严重肾功能不全者”，且“患有肾病综合征及因其他肾损害而导致血白蛋白减少的患者，发生肌病的危险性增加”。此患者为慢性肾脏病5期，为维持性血液透析患者，虽维持给予小剂量调脂，极易导致横纹肌溶解症的发生，然而患者并未引起高度重视，幸好发现及时，并及时处理，未造成多器官损害。

贝特类药物引起横纹肌溶解症的发病机制尚缺乏系统性研究。目前的研究认为，可能与药物抑制胆固醇合成的同时阻滞Cl-通道有关，抑制细胞膜除极化，致肌纤维持续处于收缩状态，促进肌细胞破坏，导致横纹肌溶解症[2]。分析维持性血液透析患者使用贝特类药物引起横纹肌溶解症的原因可能有[3]：非诺贝特的半衰期长达20 h，在体内80% ～90%经肾脏排泄，肾功能不全患者药物排泄减少，易导致药物蓄积；非诺贝特在血浆中99%与血浆蛋白结合，只有1%以游离形式存在，肾功能不全患者蛋白尿或营养不良所致低蛋白血症可使游离血药浓度升高。本例患者“慢性肾病5期”，虽有规律血液透析，且用药量减半，但仍出现横纹肌溶解症，这是由于与血浆蛋白结合的药物难以被低通量血液透析所完全清除，必要时可行血液灌流、血液滤过、连续性肾脏替代治疗[4-6]。

分析结果显示，对于维持性血液透析血脂紊乱同时有高血压、糖尿病的患者，在使用贝特类药物时，提醒患者潜在的严重危险，以防不能及时发现。使用该类药物需注意：肝、肾功能不全患者，用药剂量应适当调整，密切监测服药过程中的肌酸激酶变化；避免与他汀类药物合用，虽然二者合用能达到最佳的调脂疗效，但同时二者合并增加了横纹肌溶解症的风险[7]；避免与环孢素、伊曲康唑、红霉素等细胞色素CYP450抑制药合用，该类药物会抑制贝特类药物的代谢，使得血药浓度增加；患者出现肌肉酸痛、乏力等症状时，需立即停药，及早干预，以防导致急性肾功能衰竭，甚至多器官功能衰竭，威胁生命。在出院时，需进行出院用药教育和回访，告知患者最佳用药时间及注意事项，用药期间定期检测肌酸激酶，若出现肌酸、肌痛、乏力、少尿、尿色改变等现象，要及时就诊，以免因忽视危险的药品不良反应而延误就诊。

[1]国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家药品不良反应监测中心.药品不良反应报告和监测工作手册[Z].2005：46.

[2]杨远行，符鸿俊.苯扎贝特分散片致横纹肌溶解症一例[J].中国医师进修杂志，2015，38（11）：852-853.

[3]孙 霞，吴葆杰，张岫美.调血脂药物与肌病、横纹肌溶解症[J].中国药理学通报，2003，19（2）：130-133.

[4]Nicolau D，Feng YS，Wu AH，et al.Myoglobin clearance during continuous veno-venous hemofiltration with or without dialysis[J].Int J Artif Organs，1998，21（4）：205-209.

[5]沈 波，张 薇.持续性肾脏替代治疗抢救横纹肌溶解急性肾功能衰竭[J].中国危重病急救医学，2005，17（10）：637-638.

[6]Massy ZA，Ma JZ，Louis TA.Lipid-lowering therapy in patients with renal disease[J].Kidney Int，1995，48(1)：188-198.

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R969.3；R972+.6

D

1006-4931(2017)06-0095-02

2016-11-24)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.030

黄春美，女，硕士研究生，初级药师，研究方向为临床药学，（电话）0813-3301726（电子信箱）huangchunmei_hi＠163.com。△

徐蜀远，男，硕士研究生，主任药师，研究方向为临床药学，（电话）0813-3301726。