含朱砂的药品对老年心脑血管疾病患者用药安全的影响

2017-04-20苏琼华

中国老年学杂志 2017年7期

关键词：药源性朱砂药典

苏琼华

(河南省人民医院药学部，河南郑州 450003)

含朱砂的药品对老年心脑血管疾病患者用药安全的影响

苏琼华

(河南省人民医院药学部，河南郑州 450003)

目的探讨含朱砂的药品对老年心脑血管疾病患者用药安全性的影响。方法统计了中国药典中含有朱砂的用于心脑血管疾病治疗的药物，并根据人体对汞的吸收和汞在人体的半衰期，计算、分析了汞在人体的蓄积情况。结果中国药典中常用于老年性脑血管疾病治疗的药物有10种，虽然朱砂的用量均在中国药典规定标准内，但临床使用的风险仍大于疗效。结论含朱砂的用于心脑血管疾病治疗的药物在临床实际应用中有很大安全隐患，老年人应尽量避免使用该类药物。

中国药典；不良反应；安全用药；朱砂；心脑血管疾病

随着养生、环保意识的增强，工作环境和自然环境污染而造成的汞事件，正随着人们的自我保护意识的加强，在逐渐减少。由于中药在养生和治疗中的应用不断增加，由药物使用不当而造成的药品不良事件和药源性事件却在随之上升〔1,2〕。特别是老年人由于本身体质的问题，导致药物蓄积的可能性更大。本文就此进行一些讨论，以加强医患在中药使用中的警觉性，提高药品实际应用的安全性。

1 资料与方法

1.1 资料为了确保资料的准确性，所选取的药物以2010版中国药典〔1〕中收载的药物为准。

1.2 方法对药典中用于治疗脑卒中昏迷、半身不遂、血压不调、语言不清等心脑血管疾病的含有朱砂的中成药进行统计。朱砂的用药剂量参照 2010版中国药典规定日摄入量为标准(0.1～0.5 g/d)，并以上限为参照，进行对比计算。朱砂中硫化汞的含量参照中国药典为98%。计算中制丸剂所加入炼蜜的用量取药典给予的上线与下线之间的平均值。片剂按制法中要求制片数和用法用量计算朱砂的日摄入量。由于人体对于无机汞和甲基汞的吸收量不同，分别是服用量的5%和100%〔2〕，因此在计算中进行分别计算。朱砂中汞在人脑中的半衰期为240 d，在其他脏器中的半衰期为70 d，当汞在人体蓄积量达到100 mg即超出人体的承受量，引起中毒。由于目前并没有汞被吸收后，在体内各脏器器官的分布情况的数据，根据汞在脑和身体其他器官的不同半衰期，分别计算对其可能造成中毒的天数。可由公式〔3〕A=Dose(1-e-kNt)/(1-e-kt)。计算汞在体内可能蓄积中毒的时间，其中A：药物蓄积量；Dose：一日剂量；k：药物半衰期；N：连续服药的天数。以天为时间单位，t=1，A=100 mg，由公式可解出由于药物蓄积引起中毒的天数N，见表1。

表1 含汞药品蓄积中毒天数

1)速效牛黄丸药典中未给出组方含量，在计算中按药典规定的每丸含量标准104～140 mg〔1〕的中间值计算日摄入量；2)没有用药期限限制，且临床用药时间过长者

2 结果

如表1所示，药典收载用于高血压、冠心病和脑卒中的含朱砂的常用治疗药物有10种，其中朱砂的每日用量均在药典规定的标准内。除安宫牛黄丸(散)在临床多用于急救用药〔4〕，使用时间一般在1～7 d，其他药物均为慢性病治疗用药，在临床实际应用治疗中用药时间普遍较长。从计算结果来看，除人参再造丸由于朱砂用量较少，从在脑的半衰期240 d来看，可安全连续使用半年以上；在其他脏器中的半衰期为70 d，不会产生蓄积中毒〔5～7〕。其他药物在治疗中均可能由于多疗程的连续用药或单疗程用药时间过长会造成朱砂在体内的蓄积中毒。

3 讨论

朱砂在中药中属安神药，药性甘，微寒；有毒，归心经。其功效清心镇惊，安神解毒。常用于心神不宁，心悸，失眠，惊风，癫痫，疮痈肿毒，咽喉肿痛，口舌生疮等的治疗，因此，在一些治疗心脑血管疾病的中成药中也多有应用。由于汞进入人体与人体蛋白质中的巯基(-SH)有特别的亲和力，高浓度时，可抑制多种酶的活性，使代谢发生障碍，直接损害中枢神经系统，或肝、肾等脏器，造成汞的急性或慢性中毒事件，使患者中枢神经受损，肝肾功能失常，出现尿少或尿闭、浮肿，甚至昏迷抽搐、血压下降或肾功能衰竭等，从而造成患者死亡。因此，这类药物在临床治疗中具有较大的风险，特别是老年人，由于身体的特殊性，在服用这类药物期间需严格把握各类药物相互影响可能造成的危害。

由于老年患者，其身体各脏器的功能均也开始衰退，因此在药物的吸收、分布、代谢上均与一般人群有着一定的差异。在药物的吸收上，由于老年人胃肠肌张力与动力减低，可使药物在肠内停留时间延长，而在人的肠道中，富含甲烷(CH4)，释放出一个H+，就是甲基(CH3)，由此可见肠道中不乏甲基的来源，给汞的甲基化提供了一定的环境和条件，从而使无机汞转化为甲基汞的概率增加，增加了汞中毒的危险性。在药物分布上由于在15～60岁间有代谢活性的组织是逐渐被脂肪所取代，因此在药物分布上，由于老年人体内水分减少，脂肪增多，使水溶性药物的分布容积减少，而使脂溶性药物在老年人更容易分布之周围脂肪内，是分布容积增大，这在一定程度上增加了具有较好脂溶性的药物朱砂中汞的毒性反应。在代谢方面肝肾功能正常与否决定了机体对药物处置的能力〔7〕，老年人肝脏合成蛋白质的能力降低，血浆蛋白量相对于青壮年减少约15%，血清蛋白浓度也随着年龄的增加而减低，这使游离和非结合的药物增多，而汞由于和蛋白的良好亲和力，直接影响了其他药物和蛋白的结合，大大增加了其他药物毒性反应发生的概率。而脑卒中病人由于自理能力的丧失等原因，极易导致营养不良等问题，使药物与血浆蛋白的结合更加减少，更易导致不良反应的产生。而老年人的肝血量在65岁以上减少达40%，受此影响代谢药物的能力减低，这在一定程度上也影响到汞的代谢，增加朱砂的毒性反应和对于身体的危害。而在药物的排泄方面，老年人肾功能降低。肾小球滤过率，肾小管分泌和排泄、肾血流量都减少，特别是肾小球滤过率降低明显。在40～80岁间肾实质减少约10%～20%，肾单位的数量与大小也减少，肾小球的表面积和近端小管的长度与容积也均减少，肾小球滤过率和肾小管的排泄能力也随年龄的增加而减低，这也将直接影响到汞排泄，增加了汞蓄积中毒的危险性和汞尿检测的不确定性。

从药源性汞中毒事件来看，汞的药源性事件常常被误诊，而老年人本身患有多种疾病或由于感知能力的减退，常使中毒症状被其他疾病混淆和隐盖或被不被感觉，因此即使有患者出现中毒，也更不易被发现。对于汞造成的急性中毒，由于患者在短时间内表现出的一些上呼吸道症状，在临床常可能与急性上呼吸道感染、感染性肺炎、药物过敏、传染性疾病等异常的临床症状混淆，而影响确诊和治疗。但由于其临床症状的明显性，相对于慢性药源性汞中毒事件来讲还较容易发现，而对于慢性汞中毒的药物药源性事件，由于患者的服药〔8,9〕时间越长，其对于汞所造成的不良反应的耐受性越好，即使出现中毒也常具有良好的耐受性而不表现出明显的症状，因此可使潜伏期越长。慢性中毒可出现的神经症状、口腔炎症、肝脾肿大、肾脏反应，在临床常与神经衰弱、肾病、肝病等疾病相混淆，而老年患者由于脑卒中和生理原因造成的感知能力的下降和自身健康原因，就使症状更加容易和自身所患的多种疾病症状混淆，更加难以得到及时发现和诊断。

虽然尿汞和血汞的数据测定〔8,9〕，在一定程度上可以反映体内汞的吸收量，但常与汞中毒的临床症状和严重程度无平行关系，因此给汞中毒程度的判断也带来一定的难度。从临床数据来看，药源性汞中毒的潜伏期为1～150 d，平均在40 d。而在从发病到得到正确诊断的时间在2～700 d，平均在67 d，在此期间患者表现出的临床症状常被误诊为感冒、急腹症、关节炎、周围神经病，肾炎、胃炎和精神病等，而得不到及时的诊治，这将对患者的身体造成极大的危害，因而这类药物在临床使用中具有极大的风险性。

朱砂又称丹砂，虽然在《神农本草经》中有“丹砂，气味甘、微寒，无毒。主身体五脏百病。养精神，安魂魄，益气，明目……久服通神明不老”之说，但就目前朱砂的药理研究来看，朱砂中的汞和蛋白具有的较好的亲和力，能与病毒和细菌的蛋白酶结合而使其失活，从而起到灭活作用。但对于神经和细胞并不具有营养和恢复作用。不仅如此，朱砂中的汞在被吸收入血液后，通过生物膜进入红细胞与-SH相结合，可侵害脑细胞，胎儿、精子、卵子及心、肝、肾等脏器，还可和部分蛋白酶结合，抑制酶的活性和功能，从而影响机体对其他药物的代谢、吸收，影响药物的功效，增加不良反应的发生概率。这并不利于脑卒中的老年患者神经系统的康复和治疗。

从目前含有朱砂的治疗心脑血管疾病的中成药的应用来看，除安宫牛黄丸或安宫牛黄散具有镇惊开窍作用，在用作抢救用药时使用时间较短外，其他如人参再造丸、再造丸用于治疗脑卒中偏瘫的康复期治疗用药；苏合香丸和心脑静片，分别用于冠心病和高血压治疗用药，均属于长期治疗用药。而这类药物的治疗时间和可能蓄积中毒的时间来看，对人体的危害性更大。由于人体自身遗传和各种因素的影响对于无机汞和甲基汞在吸收上的差别，在药物中毒的时限有着很大的差异。人体的肠道为无机汞转化为甲基汞提供了极好的环境，这和患者的胃肠道的消化功能以及饮食和使用的药物有着极大的关系，人的肠道本身具有大量的甲烷气体，对汞的甲基化提供了有利的条件，在患者服用含硫或有甲基的药物或食物，均可加速汞的甲基化的进程，增加汞在机体的吸收，加剧汞中毒的进程，并且在一定条件下，像安宫牛黄丸、十香返生丸、苏合香丸、速效牛黄丸等朱砂用量较大的药品，还极易造成汞的急性中毒。但不管是急性中毒或慢性蓄积中毒，由于医生对中药成分的不了解，和老年人本身患有多种疾病，因此，常常在出现中毒症状时也被误诊，对身体造成更多的危险，因此也不利用于老年人。由于汞的半衰期长，因此在体内清除需要较长的时间〔5,6〕，这也直接影响到了这类药物在临床治疗用药的安全性(这类药物在临床治疗中多为按疗程连续用药)。应选择更加合适的药物予以替代，如使用应密切观测血药浓度，严格掌握适应证，但目前在临床中几乎没有医院开展对此的血药浓度检测。

综上所述，含有朱砂的治疗心脑血管疾病的中成药或民族药在临床应用中具有较大的安全隐患，特别是老年人由于生理和健康的原因更是利大于弊，在临床应慎重使用，如使用，应严格用药的检测和用药时限的控制。

1 国家药典委员会.中华人民共和国药典〔M〕.北京:中国医药科技出版社,2010：1.

2 边振考，彭涛，孟兆堔.朱砂毒性的考证〔J〕.中国药学杂志，1993;28(2)：117.

3 Rowland M,Tozer TN，著.陈东升，黄璞,译.临床药代动力学与药效动力学〔M〕.第4版.北京：人民卫生出版社，2012:9.

4 邢峰丽，李青，张伟，等.安宫牛黄丸治疗脑中风34例临床观察〔J〕.河北中医，2005;27(1)：13.

5 王智森，赵献超，赵正平，等.二十五味珊瑚丸治疗癫痫强直-阵挛性发作疗效观察〔J〕.中西医结合研究，2013;5(6)：285.

6 王智森，赵献超，王凯梅，等.二十五味珊瑚丸治疗紧张性头痛的临床疗效观察〔J〕.中西医结合研究，2013;5(5)；225.

7 杨志伟，王琼，欧阳敏，等.老年患者药物不良反应危险因素〔J〕.中国老年学杂志，2014;34(24)：67-8.

8 崔萍，马蓝，泰占霞，等.药源性铅、汞中毒45例临床分析〔J〕.中国职业医学，2007;34(5)：406-7.

9 吕晓茜，奚安琪，杨晨芸.药源性汞中毒患者资料分析〔J〕.预防医学文献信息，2002;8(4)：471.

〔2015-12-28修回〕

(编辑曹梦园)