于鹭，汤可娜，仲星星，李梅，管阳太

（第二军医大学附属长海医院神经内科，上海200433）

视神经脊髓炎谱系疾病患者中水通道蛋白4抗体与视神经损害的相关性

于鹭，汤可娜，仲星星，李梅，管阳太

（第二军医大学附属长海医院神经内科，上海200433）

目的探讨视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者中水通道蛋白4（AQP4）抗体与视神经损害的关系及其临床意义。方法回顾性分析2010年1月至2015年10月我院经AQP4抗体检测确诊的53例NMOSD患者的临床与生化资料。根据是否有视神经损害分为视神经损害组与无视神经损害组，比较2组患者的临床与生化特征。根据AQP4抗体是否阳性将患者分为AQP4抗体阳性组与阴性组，比较2组视神经损害发生率。分析AQP4抗体与视神经损害的相关性。结果视神经损害组与无视神经损害组比较，患者性别、发病年龄、病程、括约肌功能障碍发生率、外周血白细胞计数、谷丙转氨酶值、脑脊液蛋白值、脑脊液免疫球蛋白指数及寡克隆带阳性率的差异无统计学意义（P>0.05），复发次数、浅感觉减退发生率、血肌酐值及AQP4抗体阳性率的差异有统计学意义（P<0.05）。AQP4抗体阳性组与AQP4抗体阴性组比较，视神经损害发生率的差异有统计学意义（F= 4.93，P<0.05）。AQP4抗体与视神经损害发生呈正相关（r=0.297，P<0.05）。结论NMOSD患者AQP4抗体阳性易出现视神经损害，两者的正相关关系有助于NMOSD患者视神经损害的早期预判及病情监测。

视神经脊髓炎谱系疾病；水通道蛋白4抗体；视神经损害；脑脊液

随着水通道蛋白4（aquaporin⁃4，AQP4）的发现［1］，其特异性抗体的表达在视神经脊髓炎、复发性视神经炎、纵向延伸横贯性脊髓炎及视神经脊髓型多发性硬化患者的脑脊液和血清中均可检测到［2］。据此特点，WINGERCHUK等［3］将视神经脊髓炎和上述其他疾病统称为视神经脊髓炎谱系疾病（neuro⁃myelitis optica spectrum disorder，NMOSD）。目前关于AQP4抗体和NMOSD患者发生视神经损害的相关性报道甚少［4］，本研究通过分析NMOSD患者视神经损害、AQP4抗体等临床与生化特征，探寻两者之间的相关性及AQP4抗体在疾病早期预判及病情诊治中的临床意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月至2015年10月间于我院住院的53例NMOSD患者。纳入标准：（1）符合2015年国际共识—诊断标准［5］，AQP4抗体阳性者至少1项核心临床表现（视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、其他脑干综合征、有MRI病灶的急性间脑综合征、大脑综合征），AQP4抗体阴性者至少2项核心临床表现（视神经炎、急性脊髓炎或极后区综合征三者之一；支持空间多发的临床证据；MRI的表现）；（2）接受血检验、腰椎穿剌检查；（3）临床资料完整；（4）知情同意。排除标准：入院前已行激素、免疫球蛋白以及其他免疫抑制治疗的患者。其中男性占24.53%（13/53），女性占75.47%（40/53）；年龄15～69岁，平均（41.01±16.46）岁，病程0～315个月，中位数为41.20个月。血检验、腰椎穿刺术等均经患者入院时签署知情同意书，本研究通过长海医院伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 临床资料：回顾性收集NMOSD患者的临床资料，包括性别、发病年龄、病程、复发次数，治疗前外周血白细胞数、血肌酐值、谷丙转氨酶值、AQP4抗体阳性率、脑脊液指标等临床及生化指标。

1.2.2 检测方法：静脉采取治疗前全血并离心采集血清，入院后次日早晨经肘静脉采集空腹血4 mL，离心采集血清2 mL，入院后次日上午免疫药物治疗前行腰穿采集脑脊液2 mL，均于-20℃冰箱保存；使用德国西门子公司全自动程序化分析仪（BNⅡ），采用免疫散射比浊法测定脑脊液和血清IgG、白蛋白值，分析仪自动计算脑脊液蛋白、脑脊液白蛋白/血清白蛋白比和脑脊液IgG指数等生化值；采用细胞测定法检测AQP4抗体，参照MATSUOKA等［8］的方法检测血清中AQP4抗体。

1.2.3 评估标准：AQP4⁃Ab正常值为≤5.0RSR U/mL，将AQP4⁃Ab>5.0RSR U/mL定义为AQP4⁃Ab阳性。根据上述标准，将患者分为AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组。视神经损害诊断标准［6⁃7］为（1）急性视力下降，伴或不伴眼痛及视乳头水肿；（2）存在视野异常；（3）存在相对性传入性瞳孔功能障碍，视觉诱发电位异常2项中至少1项。根据上述标准，将患者分为视神经损害组和无视神经损害组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用表示，2组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）表示，2组间比较采用Mann⁃WhitneyU检验。计数资料以百分数表示，2组间比较采用χ2检验；视神经损害与AQP4抗体的相关性采用Spearman秩相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视神经损害分组患者间临床资料比较

视神经损害组和无视神经损害组患者人数百分比分别为62.26%（33/53）和37.74%（20/53），2组比较，复发次数、浅感觉减退发生率、血肌酐值及AQP4抗体阳性率的差异有统计学意义（P<0.05），性别、发病年龄、病程、外周血白细胞计数、谷丙转氨酶值、脑脊液蛋白值及脑脊液免疫球蛋白指数、寡克隆带阳性率等指标的差异无统计学意义（P> 0.05）。见表1。

2.2 AQP4抗体分组患者间视神经损害发生率比较

AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组患者人数百分比分别为49.06%（26/53）和50.94%（27/53），AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组视神经损害发生率分别为76.90%（20/26）和48.10%（13/27），差异有统计学意义（F=4.93，P<0.05）。

2.3 AQP4抗体与视神经损害的相关性

AQP4抗体与视神经损害发生率呈正相关（r= 0.297，P=0.031）。

3 讨论

本研究利用临床资料分析NMOSD患者发生早期视神经损害的相关因素，结果显示NMOSD患者出现视神经损害症状与AQP4抗体有关，且两者呈正相关关系。本研究表明，NMOSD伴有AQP4抗体阳性的患者发生视神经损害的概率明显增加。

2015年发布了NMOSD最新的国际共识及诊断标准［5］，NMOSD是包含视神经炎、急性脊髓炎、极后部综合征、有MRI表现的急性间脑综合征、大脑综合征等一大类疾病。对于视神经损害的诊断多通过视神经MRI的表现判断，一般在单侧或双侧视神经MRI T2平扫或T1增强上有信号的改变，但其影像学表现总是滞后于视神经损害的发生。经典视神经脊髓炎相关视神经炎通常以双眼急性、同时或相继发生重症视神经炎为特征性表现，因其常发生严重的急性视力减退，故急性期常不能有效地行视野等检测，临床早期与其他眼科疾病区分较为困难［9］，需通过AQP4抗体检测或其他辅助手段［4］。

表1 NMOSD患者的临床、生化及脑脊液指标Tab.1 Clinical，biochemical，and cerebrospinal fluid characteristics of the NMOSD patients

MATIELLO等［10］检测43例复发性视神经炎患者血清AQP4抗体表达水平，发现AQP4抗体阳性患者视功能预后较差，进展为视神经脊髓炎的概率明显高于AQP4抗体阴性者。KITLEY等［11］对英国及日本的NMOSD患者预后进行多中心研究，发现AQP4阳性者视神经坏死和脱髓鞘性损害的发生较阴性者多。本研究根据临床资料探讨NMOSD视神经损害发生的相关因素，结果表明有视神经损害的NMOSD患者更容易复发，复发的频次更多，往往在激素及免疫抑制治疗前检测到AQP4抗体阳性率更高，并且AQP4抗体与NMOSD患者视神经损害发生呈正相关，这给NMOSD视神经损害的早期预判带来提示。国内学者［12］对视神经脊髓炎患者脑脊液特点进行总结，单纯和复发型患者的脑脊液蛋白均呈轻中度升高，脑脊液IgG在复发型中呈现不同程度的增高。本研究中视神经损害组与无视神经损害组比较，脑脊液蛋白及IgG指数无统计学差异；无视神经损害组血肌酐值较视神经损害组高，有统计学差异。国内外尚无血肌酐在NMOSD发病机制中作用的报道，有待进一步探索。

AQP4抗体阳性的NMOSD患者出现视神经损害的机制目前尚未完全明了，其机制可能包括［13］：（1）AQP4在中枢神经系统中表达最多，特别是在与脑脊液接触的软脑膜和室管膜上聚集，且在视网膜的支持细胞Müller细胞上也有表达；（2）AQP4抗体与视神经上的AQP4结合可以激活补体，并激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒性作用，导致其星形胶质细胞受损和神经胶质增生；（3）视网膜神经节细胞和轴索脱失，大量炎症细胞浸润；（4）最终视神经的神经元胞体及少突胶质细胞凋亡，导致广泛脱髓鞘改变。因此，NMOSD合并AQP4抗体阳性患者出现视神经损害是免疫介导的星形胶质细胞损伤、血脑屏障破坏、炎症反应细胞浸润、少突胶质细胞损伤和髓鞘破坏等多方面作用的结果。

综上所述，临床上NMOSD患者合并AQP4抗体阳性患者出现视神经损害的可能性大大增加，两者的正相关关系对于NMOSD的早期诊断、病情监测和预后评估等方面有着重要的临床意义。

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（编辑 陈姜）

Correlation between Aquaporin⁃4 Antibody and Optic Neuropathy in Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder

YU Lu，TANG Kena，ZHONG Xingxing，LI Mei，GUAN Yangtai
（Department of Neurology，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）

ObjectiveTo determine the correlation between aquaporin⁃4 antibody（AQP4⁃Ab）and optic neuropathy in patients with neuromyeli⁃tis optica spectrum disorder（NMOSD）.MethodsThe clinical and biochemical data of 53 patients with NMOSD diagnosis based on AQP4⁃Ab level in Changhai Hospital between January 2010 and October 2015 were retrospectively analyzed.According to optic neuropathy occurrence，the NMOSD patients were divided into optic neuropathy and non⁃optic neuropathy groups.Clinical and biochemical characteristics were compared be⁃tween the two groups.According to the serum AQP4⁃Ab levels，the NMOSD patients were divided into AQP4⁃Ab seropositive and seronegative groups.The incidence of optic neuropathy was compared between the two groups.The correlation between optic neuropathy and AQP4⁃Ab levels was analyzed.ResultsBetween the optic neuropathy and non⁃optic neuropathy groups，no significant differences in sex，age at onset，disease course，serum alanine aminotransferase levels，protein levels in cerebral spinal fluid，IgG index，and oligoclonal band were observed（P>0.05）. However，statistically significant differences were found in frequency，superficial sensory impairment，serum creatinine level，and serum AQP4⁃Ab level（P<0.05）.Between the AQP4⁃Ab seropositive and seronegative groups，a statistically significant difference in the incidence of optic neuropa⁃thy was observed（F=4.93，P<0.05）.The incidence of optic neuropathy positively correlated with AQP4⁃Ab levels（r=0.297，P<0.05）.Con⁃clusionNMOSD patients with AQP4⁃Ab seropositivity could be prone to optic neuropathy，and the correlation may be beneficial to early diagno⁃sis，therapy，and monitoring of NMOSD.

neuromyelitis optica spectrum disorder；aquaporin⁃4 antibody；optic neuropathy；cerebrospinal fluid

R744.5

A

0258-4646（2017）04-0345-04

10.12007/j.issn.0258⁃4646.2017.04.015

上海市优秀学术带头人计划（14XD1403400）

于鹭（1992-），女，硕士研究生.

管阳太，E-mail：yangtaiguan@sina.com

2016-10-12

网络出版时间：