王 琥，吴明花，冯 冰，童皖宁，刘曼娇



·临床医学· ·短篇论著·

尿NGAL、KIM-1检测对肺心病肾损伤的早期诊断价值

王 琥，吴明花，冯 冰，童皖宁，刘曼娇

肺源性心脏病；肾损伤；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；肾损伤分子-1；早期诊断

肺源性心脏病(肺心病)是指由支气管-肺组织、胸廓或肺血管病变导致肺动脉压力上升，肺循环阻力增大，继而右心室结构或(和)功能发生改变的疾病。慢性肺心病患者常伴有一定程度的肾损伤，在并发严重感染和心衰时，肾损伤更加明显[1]。临床上，肺心病肾损伤的患者早期没有明显的症状和体征，因而诊断较为困难。本研究选取慢性肺心病患者作为研究对象，以健康体检人群作为对照，通过检测肺心病不同病程期尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated lipoealin，uKIM-1)、尿肾脏损伤分子-1(urine kidney injury molecule-1, uNGAL)水平，并比较治疗前后的变化情况，探讨其在肺心病肾损伤早期诊断中的应用价值及临床意义。报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 一般资料 选取2014年2月至2016年1月期间在解放军第四一一医院呼吸科门诊或住院诊治的120例慢性肺心病患者，其中急性加重期70例(加重期组)，缓解期50例(缓解期组)，随机选取50例健康体检者作为正常对照(对照组)。各组人群在性别、年龄、体质量指数等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)；缓解期组与加重期组病程差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组一般资料比较(x±s)

注：与对照组比较aP<0.01；与缓解期组比较bP<0.01。uNGAL：尿中性粒细胞酶相关脂质运载蛋白，uKIM-1：尿肾损伤分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：肾小球滤过率

1.1.2 纳入及排除标准 所有肺心病患者均符合诊断标准[2]。急性加重期患者有明显心功能衰竭表现，缓解期患者无心功能失代偿表现或心衰巳得到纠正，血压、心率恢复正常，浮肿消退，气促缓解，病情稳定3个月以上无加重发作。排除标准：(1)排除既往有原发性或继发性肾脏疾病病史患者；(2)排除本次研究前SCr、BUN、eGRF超出正常范围的肾功能不全者；(3)排除肺栓塞、结核、恶性肿瘤、糖尿病、风湿性心脏病、自身免疫性疾病、严重肝病患者；(4)排除治疗过程中使用对肾脏功能可能产生损伤的药物者；(5)排除并发多器官功能衰竭以及年龄≥80岁的高龄患者。

表2 各组uNGAL、uKIM-1、SCr、BUN、eGFR比较(x±s)

注：与对照组比较aP<0.01；与缓解期组比较bP<0.01。uNGAL：尿中性粒细胞酶相关脂质运载蛋白，uKIM-1：尿肾损伤分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：肾小球滤过率

表3 治疗有效的加重期组患者治疗前后各指标的比较(x±s)

注：与治疗前比较aP<0.01。uNGAL：尿中性粒细胞酶相关脂质运载蛋白，uKIM-1：尿肾损伤分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：肾小球滤过率

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集与检测 清晨空腹收集各组静脉血、中段尿。应用美国贝克曼公司生产的DXC600全自动生化分析仪检测血清SCr和BUN。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿NGAL(uNGAL)和尿KIM-1(uKIM-1)，检测试剂盒均购自R&D公司(美国)，实验步骤和试剂检测剂量严格按照操作说明书进行，且每次检测前都进行质控校正。

1.2.2 eGFR公式计算 根据2009年慢性肾脏流行病学合作研究 (chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)发表的基于SCr基础上的方程[3]估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。当男性SCr >80 μmol/L 时，采用141×(SCr /80)-1.209×0.993年龄公式计算；男性SCr ≤80 μmol/L 时，采用141×(SCr /80)-0.411×0.993年龄公式计算。女性SCr >62 μmol/L 时，采用144×(SCr /62)-1.209×0.993年龄公式计算；女性SCr ≤62 μmol/L时，采用144×(SCr /62)-0.329×0.993年龄公式计算。

1.2.3 治疗与疗效评定 加重期患者常规给予氧疗、控制感染、纠正心衰、控制心律失常及其他对症治疗等措施，密切观察并记录患者病情变化情况。对经上述方案治疗后，胸闷、气促、呼吸困难、心悸、发绀、水肿等症状明显缓解、对平地轻度活动可耐受且耐受时间超过6 min、病情稳定超过72 h患者评定为治疗有效[2]，对临床症状无改善或加重转入重症监护病房患者评定为治疗无效。

1.2.4 观察指标 统计比较加重期组(治疗前)、缓解期组以及对照组uNGAL、uKIM-1、SCr、BUN、eGFR水平变化情况；并比较治疗有效与治疗无效的加重期患者治疗前、后各指标变化情况。

1.3 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析，正态分布数据采用均数±标准差(x±s)表示，组间数据比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 加重期组(治疗前)、缓解期组与对照组指标比较

与对照组相比，肺心病缓解期组、加重期组患者uNGAL、uKIM-1明显升高(均P<0.01)；与缓解期组相比，加重期组uNGAL、uKIM-1水平明显升高(均P< 0.01)；各组间SCr、BUN、eGFR变化差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

2.2 加重期组治疗前后比较

在纳入的70例肺心病加重期组患者中，59例治疗有效，11例治疗无效。 治疗有效患者治疗后uNGAL、uKIM-1水平较治疗前显著下降(P<0.01)，治疗无效患者治疗前后各指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4。

表4 治疗无效的加重期组患者治疗前后各指标的比较(x±s)

注：uNGAL：尿中性粒细胞酶相关脂质运载蛋白，uKIM-1：尿肾损伤分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：肾小球滤过率

3 讨论

肺心病是中老年常见的慢性呼吸道疾病，在我国发病率比较高。近年来，随着人们生活方式的改变以及人口老龄化现象的加剧，肺心病发病率不断上升。有资料显示，亚太地区(包括我国)肺心病的发病率高达6.3%[4]。目前关于肺心病并发肾损伤的发病率报道不一，国外研究发现，有10.8%的肺心病患者并发肾功能不全[5]。

肺心病肾损伤的发生主要与以下因素有关：(1)慢性肺心病患者由于机体长期处于缺氧状态，导致血液动力学和流变学异常、肾血流量降低，引起肾损伤；(2)加重期患者因右心功能衰竭，导致肾脏瘀血、尿量减少、肾功能异常；(3)合并感染时，中性粒细胞、单核巨噬细胞释放多种炎症介质，直接引起肾损伤；(4)抗生素以及利尿剂的不合理应用可以诱发并加重肾损伤。临床上，并发肾损伤的肺心病患者，往往肺、心功能进一步恶化，给治疗带来极大困扰。如能早期做出诊断，对于指导临床治疗、改善患者预后都具有非常现实的意义。

传统评价肾功能的指标主要有SCr、BUN和eGFR，但影响这些指标的肾性和非肾性因素很多，且由于肾脏具有强大的储备与代偿能力，当肾小球滤过功能下降到正常的1/3时，仍有很多参数可在正常范围内[6]，因而用以上项目评价肾损伤时存在盲点，早期诊断敏感性较低。NGAL是脂质运载蛋白超家族成员之一，在肾脏受到损伤性刺激时由肾小管上皮细胞分泌，主要作用是调节氧化应激和参与炎症反应[7]。KIM-1是一种上皮细胞黏附分子，在正常的肾组织中几乎不表达，但在急性肾小管损伤的情况下呈高表达状态[8]。研究已证实，NGAL和KIM-1可以作为早期的、敏感的指标，用于诊断早期急性肾损伤(AKI)[9-10]。新近研究显示NGAL和KIM-1不仅与急性肾损伤有关，还可能参与了慢性肾小球肾炎、狼疮性肾病以及糖尿病肾病等慢性肾病的病理过程[11-14]。

本研究发现，与健康对照组相比，肺心病缓解期组患者uNGAL、uKIM-1水平明显升高。与缓解期组相比，加重期组uNGAL、uKIM-1显著升高。作为急性肾损伤的标志物，uNGAL、uKIM-1在缓解期患者中也出现了显著升高，分析其原因可能与慢性肺心病患者心功能不全且机体长期处于缺氧状态从而导致肾小管持续受损有关。随着病情的进展，加重期患者uNGAL、uKIM-1上升更为明显，而SCr、BUN和eGFR作为传统意义上的肾功能检测指标却无明显变化。以上结果表明，uNGAL、uKIM-1水平同肺心病肾损伤的产生、进展有着密切的关联，提示两者或许是潜在并且敏感的肾损伤早期诊断指标，优于SCr、BUN和eGFR。此外，从治疗效果来看，经过有效治疗的加重期患者uNGAL、uKIM-1水平与治疗前相比显著下降，治疗无效的患者指标变化无统计学差异。该结果提示，uNGAL、uKIM-1也参与了肺心病加重期的临床治疗的预后。如果能给予有效的治疗，不仅能减轻肺心病患者的临床症状，而且对缓解肾损伤也有一定的积极作用。

本试验为单中心、小样本研究，具有一定的局限性，尚需通过多中心、大样本研究来进一步验证。有理由相信，作为新型的标记物，uNGAL和uKIM-1在肺心病肾损伤的早期诊断、进展检测等方面将会有着良好的应用前景。

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(本文编辑：彭润松)

200081 上海，解放军第四一一医院肾内科(王琥，冯冰)，耳鼻喉科(吴明花)，呼吸内科(童皖宁)，检验科(刘曼娇)

吴明花，电子信箱：wmh411ebhk@163.com

R541.5

B

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.02.029

2016-09-23)