许焱 李琳 别志欣 李超 王晖

贝伐珠单抗腔内注射治疗恶性浆膜腔积液疗效及安全性观察

许焱1李琳1别志欣2李超1王晖1

目的 评价晚期恶性肿瘤患者浆膜腔内应用贝伐珠单抗控制恶性浆膜腔积液的有效性和安全性。方法 选取2015年至2016年收治的恶性胸腹腔积液晚期肿瘤患者共34例，分为两组，各17例。观察组：贝伐珠单抗(5mg/Kg)胸腹腔注入，联合或不联合其他治疗药物；对照组：其他治疗药物胸腹腔注入。回顾性的评估疗效和安全性。主要终点是患者用药后无穿刺生存时间。结果 观察组平均无穿刺生存时间，中位3.0个月(95%置信区间CI：1.8-5.8个月)；对照组平均无穿刺生存时间，中位2.0个月(95%置信区间CI：0.66-3.3个月)，风险比0.751(95%置信区间CI：0.38-1.50，P=0.378)。观察组最大无穿刺生存时间，中位4.0个月(95%置信区间CI：1.3-6.7个月)；对照组最大无穿刺生存时间，中位3.0个月(95%置信区间CI：1.7-4.3个月)，风险比0.801(95%置信区间CI：0.41-1.58，P=0.457)。观察组患者只有轻微的相关不良事件。结论 贝伐珠单抗的腔内治疗是可以耐受的，但在控制恶性浆膜腔积液的治疗优势上没有统计学差异。

恶性浆膜腔积液；血管内皮生长因子；贝伐珠单抗；无穿刺生存时间

恶性浆膜腔积液(Malignant serous cavity eusion，MSCE)见于很多肿瘤，如，肺癌，胃癌，结直肠癌，乳腺癌，卵巢癌以及胰腺癌等。恶性浆膜腔积液的出现往往提示肿瘤进展，总体生存期的缩短。积液的增长造成了严重的症状，如，呼吸困难，疼痛，肠梗阻，恶心呕吐，活动能力下降和疲乏等等，而减少积液成了治疗肿瘤、延长生存和改善患者生活治疗的主要目的。但不幸的是目前恶性积液的治疗仍然是一个棘手的问题，没有哪一种单一的治疗模式可以有效运用于大多数患者。

有效的全身治疗可以减少甚至解决了积液的问题，而积液的增多也是全身治疗失败的表现。目前现有的对于恶性浆膜腔积液治疗的方法主要包括，限制钠盐的摄入、利尿、浆膜腔穿刺引流减压，浆膜腔内给药(细胞毒药物、微生物制剂、中药制剂、细胞因子、激素、滑石粉等)。而每一种治疗方法的有效性都比较弱，而且很少有大样本量的随机对照试验来证明它们的有效性和安全性。这些传统的治疗方法可变因素较多，偶尔能够延长症状缓解的时间，却不能延长患者总生存期。目前仍没有说服力的临床指南，指导恶性浆膜腔积液的治疗[1]。

频繁的浆膜腔穿刺成了最有效的缓解患者症状的方法，然而这种有创的治疗模式经常给患者的身心带来很大的负担。近年来很多研究提示，肿瘤细胞表面的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促进恶性浆膜腔积液的生成。而一些研究发现，全身应用针对VEGF的靶向治疗可以减少肿瘤种植引起的积液[2-3]，而局部应用针对VEGF的靶向治疗也有减少或减慢积液生成的作用[4-5]。有研究显示浆膜腔内注射VEGF抗体贝伐珠单抗在治疗恶性浆膜腔积液方面可取得理想的治疗效果，且安全性好[4-5]。但目前很少有大样本量的随机对照试验来证明局部应用针对VEGF的靶向治疗较传统的药物治疗更有效[6-8]。

本研究是一个安慰剂对照的回顾性临床研究，目的是探求晚期恶性肿瘤患者浆膜腔内给药，应用与不应用贝伐珠单抗是否可以减少浆膜腔穿刺的频率，是否可以改善患者的生活质量。

资料与方法

一、患者选择

选取北京医院2015年至2016年收治的恶性胸腹腔积液患者共34例，均经病理组织学或细胞学明确诊断恶性肿瘤，肿瘤类型不限，年龄在18岁以上，经病理组织学或细胞学明确诊断为癌性胸腹腔积液。观察组及对照组各17例，患者均于治疗前签署浆膜腔穿刺及治疗的知情同意书。两组患者的年龄及病种基本匹配，患者胸腹水比例及身体状况也基本相似。(见表1)。两组患者都经历了全身抗肿瘤治疗，治疗线数均为1-5次。在观察贝伐珠单抗疗效中，ECOG评分为0-1的患者同时接受了全身化疗或靶向治疗，ECOG评分为2的患者腔内应用化疗药物，ECOG评分为3的患者单用贝伐珠单抗治疗，观察组与对照组基本匹配。

二、研究方法

观察组17例患者出现胸腹水后均应用贝伐珠单抗胸腹腔注入，联合或不联合其他治疗药物，具体方法：先将贝伐珠单抗(5mg/Kg)溶于生理盐水50mL中，然后注入胸腔或腹腔。对照组患者出现胸腹水后均应用其他治疗药物胸腹腔注入。治疗药物包括化疗药物及重组人血管内皮抑制素(恩度)。(见表2)。

表1 入组患者基本情况

表2 除贝伐珠单抗外患者胸腹腔内用药情况

表3 两组观察指标

三、评估指标及标准

目前国际上应用无穿刺生存时间(paracentesis-free survival，ParFS)[9]来评估浆膜腔积液的治疗疗效，即前一次穿刺与下一次穿刺或者死亡之间的时间。该研究的两个主要终点为平均无穿刺生存时间及最大无穿刺生存时间。回顾观察组和对照组两组患者的穿刺抽水日期，计算出所有无穿刺生存时间，以月为单位，计算出每位患者的平均无穿刺生存时间，并选取每位患者无穿刺生存时间最大值作为最大无穿刺生存时间。

其他观察指标为：治疗次数、总治疗持续时间和毒副反应。贝伐珠单抗的不良反应包括高血压，蛋白尿，有些少见且重要的不良反应，如伤口愈合延迟，动脉血栓，出血等。严重的不良反应，如胃肠道穿孔，甚至危及生命。本研究观察的不良反应主要为：高血压，蛋白尿及胃肠道穿孔。

四、统计学分析

本研究所有的统计学分析均应用SPSS17.0版本(Statistical Package for the Social Sciences)。患者的独立预后因素分析应用Cox回归(Cox regression)模型。应用Kaplan-Meier 方法分析无穿刺生存时间，比较组间差异应用时序检验(log-rank tests)进行评估，P< 0.05为统计学显著差异。

结 果

观察组平均无穿刺生存时间，中位3.0个月(95%置信区间CI：1.8-5.8个月)；对照组平均无穿刺生存时间，中位2.0个月(95%置信区间CI：0.66-3.3个月)。计算出风险比为0.751(95%置信区间CI：0.38-1.50，P=0.378)(见图1)。观察组最大无穿刺生存时间，中位4.0个月(95%置信区间CI：1.3-6.7个月)；对照组平均无穿刺生存时间，中位3.0个月(95%置信区间CI：1.7-4.3个月)。计算出风险比为0.801(95%置信区间CI：0.41-1.58，P=0.457)(见图2)。从两组数据来看，观察组在无穿刺生存时间上有一定优势，但均无统计学显著意义。

图1 平均无穿刺生存时间(ParFS)

两组均为Ⅳ期的恶性肿瘤患者，开始浆膜腔给药时间距离首次诊断恶性肿瘤中位时间均为15个月，而开始浆膜腔给药时间距离首次发现远处转移的中位时间，观察组和对照组分别为8个月和12个月。浆膜腔给药的中位次数两组均为2个月。浆膜腔给药的总持续时间，观察组，中位时间6个月，对照组，中位时间4.5个月。风险比1.160(95%置信区间CI：0.57-2.35，P=0.679)，没有统计学意义。

图2 最大无穿刺生存时间(ParFS)

比较两组患者治疗的不良反应，观察组仅有1例患者出现了微量蛋白尿，无血压升高及胃肠道穿孔；对照组未出现蛋白尿、血压升高及胃肠道穿孔。

讨 论

恶性浆膜腔积液临床上一旦出现基本不可治愈，缓解症状和延长生存期是主要目的。随着对疾病发生机制的深入了解，新的药物也逐步用于治疗恶性浆膜腔积液。近年来有研究表明，肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)在恶性浆膜腔积液的形成中可能起重要的作用，而作为VEGF抗体，贝伐珠单抗通过影响肿瘤的血管生成来影响肿瘤的生长，贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结肠癌，比安慰剂联合化疗有更长的PFS和OS[10]，因此贝伐珠单抗已广泛用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌等肿瘤。在浆膜腔积液治疗方面，也有多项研究显示贝伐珠单抗可取得理想的治疗效果[2-5]。有研究发现，对于结、直肠癌患者，贝伐珠单抗静脉注射可以使腹水体积减少，减少了反复穿刺抽水[2]。晚期卵巢癌患者静脉应用贝伐珠单抗也可以减少腹水[3]。对肿瘤全身治疗有效，很有可能腔内治疗有效。有报导，高龄患者，机体功能差，大量腹水，不能耐受全身治疗，应用贝伐珠单抗腹腔注入(5 mg/kg，每4周1次)，腹水明显减少，生活质量明显改善[4]。有研究评估贝伐珠单抗腹腔注入(5mg/Kg，每4周1次)的安全性和有效性，9名复发转移性腹水患者，包括结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌。治疗后腹水明显减少，中位重复穿刺间隔大于2个月，而且没有2-5级不良事件发生[5]。但目前很少有大样本量的随机对照试验来证明局部应用针对VEGF的靶向治疗较传统的药物治疗更有效[6-8]。

本研究是一个安慰剂对照的回顾性临床研究，目的是探求晚期恶性肿瘤患者浆膜腔内给药，应用与不应用贝伐珠单抗是否可以减少浆膜腔穿刺的频率，最终应用贝伐珠单抗组患者的无穿刺生存时间较对照组略有优势，但未达到统计学意义。分析原因，可能与样本量不足、影响因素较多及研究终点的选择等有关。

该研究入组患者均为Ⅳ期恶性肿瘤，出现有症状的胸腹水，预期生存期较短，且经过多线程全身抗肿瘤治疗，所以局部治疗效果贝伐珠单抗组较对照组的也很难有优势，很难出现显著差异。今后如果多增加病例数有望得到有统计学意义的结果。

该临床研究观察浆膜腔局部治疗疗效受很多因素影响：① 抗肿瘤全身治疗：肿瘤引起的恶性浆膜腔积液随着抗肿瘤全身治疗有效也会相应减少，局部治疗只是缓解症状，很难改变预后。因此，该研究患者在局部治疗的同时大部分患者(ECOG评分为0-1者)接受了全身治疗，全身治疗的疗效也影响了浆膜腔积液的量和增长速度。② 局部治疗联合用药：该研究中贝伐珠单抗组和对照组均应用了多种药物，包括化疗药物(见表2)，化疗药物本身对胸腹水的局部治疗也有疗效，影响了研究结果。③ 对照组恩度的使用：该研究中对照组应用重组人血管内皮抑制素，该药物也有和贝伐珠单抗相似的作用，也可以抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断了肿瘤的营养供给。恩度对于治疗恶性胸腹水也起到了一定的作用。

胸腹水没有很客观的评估标准，曾有研究者应用WHO的评价标准，以B超测量胸腹水的量作为评估标准[6]。但B超结果具有主观性和可变性，胸腹水的量随时间会有变化，测量时点掌握的原则也是研究的关键。而该研究为回顾性研究，胸腹水的测量难于实现。目前国际上应用无穿刺生存时间(paracentesis-free survival，ParFS)来评估浆膜腔积液的治疗疗效，即前一次穿刺与下一次穿刺或者死亡之间的时间。这是基于Heiss等人的研究[9]。K. Jordan等人首次设计了随机试验验证贝伐珠单抗腹腔注射治疗恶性腹水的疗效，也应用了无穿刺生存时间作为主要试验终点，共纳入49例患者，以2:1的比例分别入试验组和对照组，虽然看到试验组获益的趋势，但最终也未得到有统计学意义的差异。所以该研究也应用了无穿刺生存时间为研究终点[7]。

贝伐珠单抗的不良反应包括高血压，蛋白尿，有些少见且重要的不良反应，如伤口愈合延迟，动脉血栓，出血等。严重的不良反应，如胃肠道穿孔，危及生命。在该研究中，虽然未能达到预期的结果，贝伐珠单抗浆膜腔注射治疗并未优于其他药物，但安全性好，观察组仅有1例患者出现微量蛋白尿，未出现严重的不良反应，患者耐受好，尤其是一般情况差，不能耐受化疗药物的患者。

目前接受浆膜腔注射贝伐珠单抗治疗的优点：不增加患者痛苦，穿刺本身也是治疗；局部有高浓度的药物；临床前动物模型及临床研究发现治疗有效。未来可以通过纳入更多患者的前瞻性临床试验来验证该方法的有效性和安全性，前瞻性临床研究可以减少一些影响因素，比如合并用药等，将一些可控因素也可纳入到研究范围。浆膜腔局部治疗目的是缓解患者症状，改善生活质量，评估研究结果时可以加入生活质量的评估。未来的研究还可以进行亚组的分析，进一步分层，探究什么样的患者可以从治疗中获益。

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Clinical observation of efficacy and safety of intracavitary infusion of bevacizumab in treatment of malignant serous cavity effusion

XUYan,LILin,BIEZhi-xin,LIChao,WANGHui.

DepartmentofOncology,BeijingHospital,Beijing100073 ,China

Objective To evaluate the efficacy and the safety of intracavitary infusion of bevacizumab in order to improve symptom control of malignant serous cavity effusion (MSCE) in advanced cancer patients. Methods From 2015 to 2016, we retrospectively evaluated the efficacy and safety of local treatment in 34 advanced cancer patients with MSCE. 17 patients in bevacizumab arm received paracentesis and intracavitary bevacizumab (5mg/Kg) combined with other medicines or not, and 17 patients in placebo arm received paracentesis and intracavitary other medicines. Primary end-point was paracentesis-free survival (ParFS). Results The median average ParFS was 3.0m (95% confidence interval [CI]: 1.8-5.8) in the bevacizumab arm and 2.0m (95%CI: 0.66-3.3) on placebo (hazard ratio 0.751, 95%CI: 0.38-1.50;P=0.378). The median longest paracentesis-free period was 4.0m (95% confidence interval [CI]: 1.3-6.7) in the bevacizumab arm and 3.0m (95%CI: 1.7-4.3) on placebo (hazard ratio 0.801, 95%CI: 0.41-1.58;P=0.457). Only mild related adverse events were observed in all cases. Conclusion Intracacitary bevacizumab is well tolerated. Overall, the treatment does not result in a significantly better control of MSEC.

malignant serous cavity effusion; vascular endothelial growth factor; bevacizumab; paracentesis-free survival

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.007

吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金资助(No 320.6799.15052)

100730 北京，北京医院，国家老年医学中心1.肿瘤科、2.肿瘤微创治疗科

王晖，E-mail：13381167421 @189.com

2016-12-19]