何巍 王家祥 杨合英 张大 杨林

(郑州大学第一附属医院 小儿外科 河南 郑州 450052)

·论 著·

儿童胰母细胞瘤6例报道

何巍 王家祥 杨合英 张大 杨林

(郑州大学第一附属医院 小儿外科 河南 郑州 450052)

目的 总结分析儿童胰母细胞瘤(pancreatoblastoma，PBL)治疗期间的各项指标，以提高对PBL的认识。方法 回顾性分析近6 a郑州大学第一附属医院PBL患儿的临床资料，并系统检索国内外胰母细胞瘤相关文献。结果 郑州大学第一附属医院PBL患儿共6例，男3例，女3例，年龄为2～7岁，中位年龄为5岁。6例均可触及腹部肿块，3例腹痛，其余症状如黄疸、贫血、呕吐各1例；肿瘤最大直径为30～160 mm，平均87 mm。2例位于胰头，3例位于胰体尾部，1例位于胰尾部。术后均经病理证实，其免疫组化结果：6例Syn(+)或(灶+)，6例CK(+)，5例AAT(+)，ki-67 (>30%+)，3例CD56(+)或(灶+)，5例AFP(-)，1例AFP(灶+)。术后1例拒绝化疗，其余5例行正规化疗，术后随访0.9～3.1 a，1例失访，4例死亡，1例健在。结论 PBL是一种罕见的恶性肿瘤，胰腺各部位均可生长，肿瘤恶性程度高，复发及死亡率较高。目前治疗方案为尽早完整切除瘤体，并辅以化疗。如切除完整并辅以化疗，部分患者可长期生存。

胰母细胞瘤；儿童；诊疗；免疫组织化学染色；生存

胰母细胞瘤(pancreatoblastoma，PBL)是极为少见的胰腺恶性肿瘤，占全部胰腺肿瘤的0.5%[1]，有报道称目前本病国内外报道近200例[2]。因此，分析其临床特征，探讨适宜的治疗方案对于PBL的诊疗具有重要的临床意义。本研究选择2008年1月至2016年10月郑州大学第一附属医院收治且均经病理证实的PBL病例6例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2008年1月至2016年10月郑州大学第一附属医院收治的6例PBL患儿作为研究对象，整理分析该6例患儿一般体征及临床症状，术前实验室及影像学检查，病理结果，临床分期和治疗情况。

1.2 随访 通过复诊以及电话联系的方法进行随访，随访截至2016年10月，随访0.9～3.25 a。

2 结果

2.1 一般资料 6例患儿中男3例(50.0%)，女3例(50.0%)，男女比例为1∶1，年龄为2～7岁，中位年龄为5岁。胰腺各部位均可生长瘤体，3例(50.0%)位于胰体尾部，2例(33.3%)位于胰头部，1例(16.7%)位于胰尾。瘤体最大截面积6例(100.0%)均可触及腹部肿块，3例(50.0%)有腹痛，其余症状如黄疸1例(16.7%)、贫血1例(16.7%)、呕吐1例(16.7%)。见表1。

表1 6例胰母细胞瘤患儿一般资料

2.2 实验室及影像学检查结果 该6例患儿肿瘤标志物中4例查甲胎蛋白(AFP)结果均升高，且2例增高明显，大于1 210 ng/ml；6例查神经元特异烯醇化酶(NSE)均明显高于正常值(占比100.0%)，糖链抗原CA125有4例升高(占比66.6%)。6例患儿均行超声检查，其主要影像学特征为实性略低回声；可有囊性变，回声不均匀；瘤体血流丰富；部分病例局部可探及点状强回声。见图1。6例患儿CT探查中有3例肿瘤边界不清，未能明确肿瘤位置，6例均提示实性或囊实性肿物，影像可见囊变坏死结构，部分可见不均匀强化及点状钙化灶。见图2。实验室及影像学检查具体结果见表2。

表2 6例胰母细胞瘤实验室及影像学检查结果

注：临床正常参考范围AFP≤25 ng/ml，正常人血清NSE水平<12.5 ng/ml，CA125<35 U/ml。

图1 病例3血管成像图

图2 病例3侧位增强平扫

2.3 治疗及预后 该6例患儿均采用手术治疗，4例患儿因瘤体侵犯周围器官分别行腹部巨大肿瘤+脾脏+左肾切除术、胰体尾部肿瘤+脾脏切除术、胰腺体尾部肿瘤+脾脏切除术、胰腺切除+十二指肠切除术，此外1例行胰腺体尾部肿瘤切除术，1例行胰头肿物剥离术。术中证实有周围器官浸润的5例(83.3%)，有淋巴结转移6例(100%)。术后病理结果均提示为胰母细胞瘤。本研究中Syn(+)或(灶+)结果6例(100.0%)，CK(+)6例(100.0%)，AAT(+)5例(83.3%)，AFP(-)5例(83.3%)，AFP(灶+)1例(16.7%)，其余免疫组化标志有CD56(+)或(灶+)3例(50%)，以及ki-67(>30%+)等。

术后5例行化疗，1例行“VCR+CDDP+CTX THP+CDDP+CTX”方案，术后存活25个月后死于脑转移。4例行“THP+CDDP VP-16+CDDP”方案化疗，其中1例治疗1周期后放弃治疗，失访。2例分别于术后16个月、25个月死于全身多发转移，1例无瘤生存至今。1例术后放弃治疗，存活5个月。6例患儿中4例行全程化疗，此4例1年生存率为100.0%，2年生存率为75.0%，3年生存率为25.0%，1例拒绝化疗，生存仅5个月。

表3 6例胰母细胞瘤患儿治疗及预后

注：AFP：甲胎蛋白，NSE：神经元特异性烯醇化酶，CDDP：顺铂，ADR：阿霉素，VP16：依托泊昔，CTX：环磷酞胺，THP：呲喃阿霉素。

3 讨论

世界上首例儿童恶性胰腺肿瘤于1885年由Bohn等报道，1977年 Horie等[3]详细分析了儿童恶性胰腺肿瘤的形态学特征，发现其结构同胚胎第8周的胰腺类似，并且具有错构母细胞瘤性质，随后在其文献中首次提出了PBL的概念。PBL多见于10岁以下儿童，发病中位年龄为5岁[4]，男女比例约1.3∶1[4]。本研究中发病中位年龄为5岁，男女比例1∶1。

PBL临床表现无明显特征性，偶然发现腹部肿块或体检中发现，肿瘤分布于胰腺各处，肿块压迫症状与其生长位置关系密切，肿块位于胰头部可压迫胆管出现黄疸；肿瘤推挤、压迫胰管可引起腹痛、恶心、呕吐等症状；肿块压迫、推移胃、十二指肠还可出现上消化道梗阻的症状。本研究中查体均可触及腹部包块，1/2患儿伴有腹痛，亦有贫血、黄疸等。胰母细胞瘤的生物学特性是周围组织浸润，初诊时超过70%的病例存在胰腺外浸润或远处转移[5]，且易远处转移，常见的转移部位为肝脏、局部淋巴结、胰周组织包括十二指肠和相邻的软组织，也可包绕肝静脉等血管[6]，少见可转移至肺部、脑、骨、后腹膜、后纵隔淋巴结。本研究6例患儿中均有胰周淋巴结肿大，5例有周围组织浸润，包括十二指肠、脾脏、肾脏等。胰腺各部位均可生长瘤体，有文献报道2/3的PBL患儿瘤体生发于胰腺头部，且多为胰头腹侧[7]。本研究6例患儿中3例(50%)位于胰体尾部；2例(33.3%)位于胰头部；1例(16.7%)位于胰尾。

本研究中6例患儿NSE均明显高于正常值，而NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志，由此推断PBL有神经内分泌功能；本组6例中4例CA125高于正常值，可归因于PBL主要由上皮细胞构成，释放少量糖类抗原；该组中4例患儿术前查AFP，均有AFP升高，占比100.0%，且其中两例增高明显，大于1 210 μg/ml。文献报道，20%以上的患者血清AFP水平增高[8]。本研究中AFP升高患儿占100%，远高于报道的20%。有研究提出可将AFP作为PBL诊断、观察疗效和随访的指标。

PBL影像学表现也无特异性：往往是位于后腹膜体积较大的边界欠清楚的囊实性成分混杂的肿块，可有细小的钙化，肿块当中可有囊性坏死区。有时因肿块巨大，无法判断其组织来源，需与多种肿瘤鉴别，包括神经母细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、肾母细胞瘤等。

PBL常表现为胰腺区软组织肿块，大体标本体积多较大，本研究中最大直径为36～160 mm，正常胰腺结构消失，其内密度不均，可见灶状出血及坏死，多见有完整包膜，部分可呈囊性变。病理特点如下：①具有包膜；②明显的腺管、腺泡样结构，有鳞状小体和含有酶原颗粒的细胞结构；③瘤细胞由多源性胰腺细胞组成，同时表现为腺样分化、内分泌分化和腺管分化。见图3。PBL免疫组化特点，上皮成分多表达CK和EMA；内分泌标记Syn，CgA、NSE等有超过2/3的病例表达，如果内分泌标记CgA和Syn阴性则可排除神经内分泌肿瘤；有腺泡细胞分化方向的细胞PAS和消化后PAS阳性，免疫组化表达胰酶，这些标记物局灶阳性(如AAT，胰蛋白酶及脂肪酶等)。CK、PAS、ATT、Syn等阳性支持胰母细胞瘤诊断。本研究中6例Syn(+)或(灶+)，6例CK(+)，5例AAT(+)，5例AFP(-)，1例AFP(灶+)，其余免疫组化标志有ki-67(>30%+)，3例CD56(+)或(灶+)。

A：病例3低倍镜下观(HE×100)；B：病例3高倍镜下观(HE×400)。

瘤体的位置、大小、周围浸润情况以及有无远处转移等决定手术的方式，常用术式包括肿瘤局部切除和胰体尾切除术，术中应注意保护幽门，避免发生倾倒综合征和腹泻而导致患儿吸收障碍。如瘤体位于胰头且无法局灶切除，则可行扩大切除术(Whipple术)，Whipple术又称胰腺十二指肠切除术，手术切除胰头、远端胃、十二指肠、胆囊、远端胆总管、近端空肠和局灶淋巴结，之后进行胰腺空肠吻合、空肠胆总管吻合和胃空肠吻合。因手术范围广，损伤大，手术难度大，并发症多，祝秀丹等[9]认为Whipple术应慎重选择。Ohata等[10]报道1例胰头部胰母细胞瘤先经化疗，待肿瘤缩小后再行胰十二指肠根治手术，手术取得成功，因此目前推荐胰头部PBL患儿应先化疗后手术。目前已有研究证实，顺铂、依托泊昔、环磷酞胺、长春新碱和蕙环类药物对PBL有较好的效果[11]。目前多采用“THP+CDDP，VP-16+CDDP”方案，亦有“VCR+CDDP+CTX THP+CDDP+CTX”方案。本研究中1例术后拒绝化疗，术后存活5个月，其中4例行正规方案全程化疗，生存时间依次为16、25、25个月以及无瘤生存至今已37个月，1年生存率达100.0%，2年生存率至75.0%，3年生存率仅为25.0%，该研究一定程度上验证了PBL的恶性程度，亦验证化疗能一定程度上延长生存时间。2007年由Ohata等[10]根据文献综述了1981-2005年收治的30例患者，其中包括6例成人患者，随访时间为1～8 a。这些患者中，接受化疗患者的中位生存期(38个月)长于所有患者的中位生存期(25.5个月)。2011年Bien等[1]报道了20例PBL患儿，其中有18例接受了化疗，其5年生存率达58.8%。

综上所述，PBL发病隐匿，多因发现腹部包块就诊，就诊时多已有周围组织浸润，术前应常规行肿瘤标志物检查，AFP、NSE、CA125增高可作为疾病负荷的检测指标。其治疗原则是如无手术禁忌，应尽早手术，对于部分初诊时不可切除的肿瘤，可先行化疗，待瘤体缩小后再行手术切除。手术能否完全切除肿瘤是影响预后的重要因素。术后应常规行化疗，以延长生存率。如完整切除瘤体辅以正规化疗，部分患者可达到完全缓解。胰母细胞瘤发病率低，既往文献报道以个案为主，本研究的目的旨在总结分析PBL患儿临床特点、治疗及近期预后，以补充PBL的治疗数据，便于进一步研究。

[1] Bien E,Godzinski J,Dall’igna P,et al.Pancreatoblastoma:a report from the European cooperative study group for pediatric rare tumours (EXPeRT) [J].Eur J Cancer,2011,47 (15):2347-2352.

[2] Belletrutti M J,Bigam D,Bhargava R,et al.Use of gemcitabine with multi-stage surgical resection as successful second-line treatment of metastatic pancreatoblastoma[J].J Pediatr Hematol Oncol,2013,35(1):E7-E10.

[3] Horie A,Yano Y.Morphogenesis of pancreatoblastoma infantile carcinoma of the pancreas:report of two case[J].Cancer,1977,39(1):247-254.

[4] Gu W Z,Zou C C,Zhao Z Y,et al.Childhood pancreatoblastoma:clinical features and immunohistochemistry analysis[J].Cancer Lett,2008,264(1):119-126.

[5] 张安安,汤静燕,王珊,等.儿童胰母细胞瘤14例临床分析[J].中华儿科杂志,2016,54(1):47-51.

[6] Klimstra D S.Nonductal neoplasms of the pancreas[J].Mod Pathol,2007,20(1):S94-S112.

[7] 徐畅,陈后平,钟麟,等.儿童胰母细胞瘤诊治分析[J].临床小儿外科杂志,2010,9(2):126-127.

[8] Saif M W.Pancreatoblastoma[J].JOP,2007,8(1):55-63.

[9] 祝秀丹,李家驹,宋桂云,等.小儿胰母细胞瘤的诊断和治疗[J].中华小儿外科杂志,1988,19(1):39.

[10]Ohata R,Okazaki T,Ishizaki Y,et al.Pancreaticoduo denectomy for pancreatoblastoma:a case report and literature review[J].Pediatr Surg Int,2010,26 (4):447 -450.

[11]Cao L,Liu D.Diagnosis and treatment of pancreatoblastoma in China[J].Pancreas,2007,34 (1):92-95.

Diagnosis and treatment analysis of pancreatoblastoma in 6 children

He Wei, Wang Jiaxiang, Yang Heying, Zhang Da, Yang Lin

(Departmentofpediatricsurgery,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou40052,China.)

Objective To further learn about pediatric pancreatoblastoma (PBL) by investigating its clinical features, diagnosis and treatment methods and the recent prognosis, etc. Methods A retrospective review of pediatric PBL cases was undertaken within 6 years in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. Results Six cases of pediatric PBL, 3 males, 3 females, age range was 2 years old to 7 years old, mean age was 5 years old. There were 6 cases of abdominal mass, 3 cases of abdominal pain, 1 case of jaundice, 1 case of anemia, 1 case of vomiting. The maximum diameters of the tumors ranged from 30 mm to 160 mm, and the average diameter was 87 mm. Two cases located in the pancreatic head, 3 cases at the end of the pancreatic body, 1 case in pancreatic tail. The immunohistochemical results: 6 cases of Syn (+) or (range+), 6 cases of CK (+), 5 cases of AAT (+), Ki-67 (>30%+), 3 cases of CD56 (+) or (range+), 5 cases of AFP (-), 1 cases of AFP (range+). One patient refused chemotherapy after operation and five patients received chemotherapy. The follow-up period was 11 months to 37 months. Two patients were lost to follow-up. Three patients died. One patient was alive. Conclusion PBL is a rare malignant tumor, more common in children. The various parts of the pancreas can grow. Because of the high degree of malignancy of the tumor, so its recurrence rate and mortality are high. The preferred treatment regimen is a complete resection of the tumor, followed by chemotherapy. Some patients can survive for a long time after complete resection with chemotherapy.

pancreatoblastoma; child; diagnosis and treatment; immunohistochemical staining; survival

国家自然科学基金(81172085)。

王家祥，E-mail：wjiaxiang@zzu.edu.cn。

R 735.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.001

2016-07-27)