王显悦，董文鹏，颜涛，毕生辉，张本，陆华，王晓武，张卫达

临床研究

依达拉奉联合乌司他丁对A型主动脉夹层全弓置换术患者的脑保护作用

王显悦，董文鹏，颜涛，毕生辉，张本，陆华，王晓武，张卫达

目的：观察依达拉奉联合乌司他丁对A型主动脉夹层（AAD）全弓置换术患者的脑保护作用。

主动脉瘤；主动脉弓置换术；胰蛋白酶抑制剂

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:266.)

A型主动脉夹层（Type A aortic dissection，AAD）是指夹层累及升主动脉的一种心血管外科急症，其病情进展迅速，自然死亡率高，外科手术是目前最有效的治疗手段[1]。AAD可影响脑部血液供应，部分患者术前即存在脑部症状，加上AAD手术治疗操作较为复杂，尤其是行全弓置换手术，需要长时间的体外循环甚至深低温停循环等，因此术后脑损伤是AAD全弓置换术后一种较为常见和严重的并发症[2]。已有的研究表明依达拉奉和乌司他丁作为自由基清除剂和胰蛋白酶抑制剂均有一定的脏器保护作用，但用药方式、途径、剂量等各家观点不甚一致[3-5]，而且目前尚少有两种药物联合应用针对AAD全弓置换脑保护的相关研究。本研究观察依达拉奉联合乌司他丁对AAD全弓置换术患者的脑保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为前瞻性、双盲研究，连续纳入2014-09至2016-01于我中心收治行全弓置换手术治疗的AAD患者60例，男性43例（71.3%），平均年龄（48.6±12.1）岁。排除标准包括：既往心脏、脑部手术史，术前抢救和昏迷患者。根据随机表分为两组，即将围术期使用依达拉奉（福建天泉药业有限公司）和乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司） 的30例患者为用药组，用药方法：（1）入院至术后3天：乌司他丁30万U/8 h，依达拉奉0.5 mg/（kg·12 h）；（2）体外循环中：乌司他丁30万U/2 h， 依达拉奉0.5 mg/kg； 未使用依达拉奉和乌司他丁的30例患者为非用药组。麻醉医生，手术操作者和重症监护病房（ICU）医生、护士对于分组情况不予告知，本项研究通过我院伦理委员会的批准，得到患者或家属签字同意的书面知情同意。

1.2 手术方法、依达拉奉和乌司他丁使用方法和围术期管理

AAD患者入院即入ICU治疗，控制血压和心率，根据症状给予镇静和止痛治疗，用药组患者给予乌司他丁30万U/8 h。术前检查包括：冠状动脉增强计算机体层摄影术（CTA）、超声心动图和心电图以及血液检查，完善术前准备。

所有患者均行全弓置换术。股动脉、右锁骨下动脉置动脉管，右心房置静脉管，预冲依达拉奉0.5 mg/kg和乌司他丁30万U后开始体外循环，体外循环超过2 h 则重复给与乌司他丁30万U，双侧选择性顺行脑灌注（BACP）加用左颈总动脉灌注。先吻合四分叉血管分支和左颈总动脉，随后阻闭主动脉，直接冠状动脉冷灌。当直肠温度降至26.0℃～28.0℃，阻闭无名动脉、左锁骨下动脉近端，停下半身循环行选择性顺行脑灌注。打开主动脉弓部，选用术中支架系统（微创心脉科技上海有限公司）送至降主动脉内释放，行人工血管与支架近端吻合，最后吻合主动脉根部。如有中度以上主动脉瓣关闭不全或主动脉窦部扩张，则同期主动脉瓣置换或升主动脉带瓣管道置换术。心脏复跳后依次行人工血管分支与左锁骨下动脉、无名动脉吻合。

手术后患者进入ICU监护，给予呼吸机辅助呼吸。经桡动脉监测有创动脉血压和中心静脉压，根据血压、心率和一般情况使用血管活性药物。应用头孢类抗生素，依达拉奉0.5 mg/（kg·12 h），乌司他丁30万/U8 h，持续3天。患者苏醒后逐渐减少呼吸辅助条件，患者肌力可，自主呼吸良好，可拔除气管插管。

1.3 观察指标

（1）术中情况：手术时间、体外循环时间、选择性顺行脑灌注时间、心脏停搏时间、最低直肠温度，以及BACP、单侧选择性顺行脑灌注（UACP）例数；（2）脑损伤血液检测指标：两组患者于切皮时（T0）、开放主动脉时（T1）、停转流时（T2）、术后入ICU 时 （T3 ）、术后24 h（T4）、术后3d（T5）时S-100和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平；（3）术后临床指标：住院时间、手术后机械通气时间、患者出院前中国临床神经功能缺损程度评分量表（CSS）评分、永久性神经功能缺损（PND）、一过性神经功能缺损（TND）例数和院内死亡例数。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0 统计软件进行统计处理，计量资料数据用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较（表1）：

两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者术中情况比较（表2）

两组患者在手术时间、体外循环时间、心脏停搏时间、选择性顺行脑灌注时间、BACP和UACP方式选择、术中最低直肠温度差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者术中情况比较

表2 两组患者术中情况比较

注：BACP：双侧选择性顺行脑灌注；UACP：单侧选择性顺行脑灌注

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2.3 两组患者脑损伤血液检测指标比较（表3）

两组患者T0时相S-100和NSE均差异均无统计学意义（P＞0.05）；与非用药组比较，用药组术后T1至T5时相S-100和NSE较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组患者术后脑损伤血液检测指标分析（n=30，μg /L，）

表3 两组患者术后脑损伤血液检测指标分析（n=30，μg /L，）

注：NSE：神经元特异性烯醇化酶；与 非用药组比较*P＜0.01 。▲用药组和非用药组T5时项分别有2例和5例患者死亡，未检测

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2.4 两组患者术后临床指标比较（表4）

两组患者总住院时间、术后机械通气时间、PND和TND发生例数、CSS评分中型以上神经功能障碍（≥16分）例数、院内死亡例数差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组患者术后临床指标分析

3 讨论

AAD全弓置换手术需进行主动脉弓以及头部分支血管操作，脑保护是术中脏器保护的重点[6,7]。深低温停循环是经典的体外循环脑保护方式，其通过较低的核心温度降低脑部代谢率，对停循环的时间要求十分严格，是弓部手术早期最常采用的方法[8]；近年来，中度低温结合顺行性脑灌注成为脑保护的主流方式[6]，而对于应该选择UACP还是BACP，各国学者的观点并不统一[9,10]，纠其根本问题是任何一种方式均存在不同的脑保护弱点。目前，AAD全弓置换手术死亡率在2.5%～13%不等，脑部并发症可高达13%以上[11-13]，是临床急需解决的问题，本研究主要从依达拉奉和乌司他丁的脑保护作用入手，进行相关研究。

依达拉奉是一种新型的氧自由基清除剂，其药理作用是通过消除脂质过氧化的发生和调控凋亡基因的表达，减少活性氧对器官组织的损害，从而达到抑制脑细胞、神经细胞的氧化损伤，阻止脑水肿和脑梗死的发生和进展，降低脑缺血损伤程度。赵利波等[14]报道依达拉奉可减少神经组织蛋白、神经元特异性烯醇化酶在围体外循环期的表达，对心脏瓣膜手术患者有一定脑保护作用。杨军等[15]报道，依达拉奉可通过血脑屏障，有效清除自由基和抑制脂质过氧化的作用，抑制脑细胞的过氧化作用减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿，从而减轻体外循环下冠脉搭桥术患者的脑损伤。

乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，能够有效抑制炎症反应的发生和程度，广泛应用于重症外科。有研究表明：乌司他丁能够改善心脏双瓣膜置换术后患者的脑损伤，其作用机制可能与降低体外循环中诱导的炎性反应、减轻炎性反应介导的脑组织损害有关[16]；余毅等[17]报道，乌司他丁的应用可以降低心脏联合瓣膜置换术后早期认知功能障碍发生率，具有脑保护作用。

本研究中，患者入院即给予乌司他丁，是由于AAD患者从发病开始就存在由于夹层剥离和组织缺氧产生的炎症反应，临床中患者可表现为高乳酸血症和低氧血症等，此时大剂量的乌司他丁能部分抑制促炎因子的释放，我们的前期研究表明乌司他丁具有一定脏器保护作用，但脑保护临床作用并不明显，为扩大其脑保护效果，我们选用依达拉奉联合用药，是考虑其在缺血性脑病中的良好效果[18]，而AAD术后脑部并发症与脑缺血关系密切[19]。

本研究中用药组不同时像的S-100和NSE均较非用药组低，这与国内外一些学者的研究一致[14]；但本研究显示， 用药组和非用药组患者重要的脑保护评价指标TND和PND例数等差异无统计学意义，结合本研究为单中心非大样本研究，结果是否具有临床意义还有待进一步证明和观察，尚不能在临床上作为用药规范推广，这也是本研究的局限之处。此外，由于临床数据不充分，本研究中未列入两组患者手术前后头部CT结果，缺少相对客观的脑部评价指标。

综上所述，依达拉奉联合乌司他丁对AAD行全弓置换术患者有脑保护作用，能降低脑损伤血液特异指标表达，但是否具有临床意义有待进一步研究。

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Effect of Edaravone Combining Ulinastatin on Brain Protection in Patients of Type A Aortic Dissection After Total Arch Replacement

WANG Xian-yue, DONG Wen-peng, YAN Tao, BI Sheng-hui, ZHANG Ben, LU Hua, WANG Xiao-wu, ZHANG Wei-da.
Department of Cardiovascular Surgery, The Military General Hospital of Guangzhou Command, Guangzhou (510010), Guangdong, China

ZHANG Wei-da, Email: xzwk_ZWD@hotmail.com

Objective: To observe the effect of edaravone combining ulinastatin on brain protection in patients of type A aortic dissection (AAD) after total arch replacement.Methods: A total of 60 AAD patients with total arch replacement in our hospital from 2014-09 to 2016-01 were prospectively studied. Based on peri-operative application of edaravone and ulinastatin, the patients were divided into 2 groups: EU group: 1) the patients received ulinastatin 300 000 U/8h and edaravone 0.5mg/Kg/12h from administration to 3 days post-operation, 2) during cardiopulmonary bypass, the patients received ulinastatin 300 000 U/2h and edaravone 0.5mg/Kg; Control group, the patients had no such treatment.n=30 in each group. The following items were observed: ①operative condition;②blood levels of specific brain injury markers as S-100 and neuron specific enolase (NSE) at different time points: beginning of surgery (T0), opening aorta clamp (T1), right after cardiopulmonary bypass (T2), entering ICU (T3), 24h post-operation (T4) and 3 days postoperation (T5); ③post-operative condition.Results: ①Durations of operation, cardiopulmonary bypass, cardiac arrest and bilateral antegrade selective cerebral perfusion (BACP), the frequency of BACP and UACP (unilateral antegrade selective cerebral perfusion), the lowest rectal temperature and blood levels of S-100, NSE at T0 were similar between 2 groups. ②Compared with Control group, EU group had decreased S-100 and NSE from T1 to T5,P＜0.05.③The in-hospital and ventilation time, frequency of PND and TND, the patients with CSS score≥16 before discharge and the in-hospital death rate were similar between 2 groups,P＞0.05.Conclusion: Edaravone combining ulinastatin had brain protective effect in AAD patients after total arch replacement; it may reduce blood specific brain injury markers while the clinical significance should be further investigated.

Aortic aneurysm; Aortic arch replacement; Trypsin inhibitor

2016-04-20）

（编辑：曹洪红）

广州市科技计划项目（2011J4100021）；总后勤部临床高新技术重大专项（2010gxjs031）；国家自然科学基金(81500298，81400223)；广东省自然科学基金(2014A030310473)

510010 广东省广州市，广州军区广州总医院 心血管外科中心

王显悦 博士研究生 主要从事主动脉夹层相关研究 Email:nnnd@hotmail.com 通讯作者：张卫达 Email:xzwk_ZWD@hotmail.com

R541

A

1000-3614（2017）03-0266-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 03.014

方法：前瞻性分析2014-09至2016-01于我中心连续收治行全弓置换术治疗的AAD患者60例。将围术期使用依达拉奉和乌司他丁的30例患者为用药组，用药方法：（1）入院至术后3天：乌司他丁30万 U/8 h，依达拉奉0.5 mg/（kg·12 h）；（2）体外循环中：乌司他丁30万U/2 h，依达拉奉0.5 mg/kg；未使用依达拉奉和乌司他丁的30例患者为非用药组。观察指标：（1）术中：手术时间、体外循环时间、选择性顺行脑灌注时间、心脏停搏时间、最低直肠温度以及双侧选择性顺行脑灌注（BACP）、单侧选择性顺行脑灌注（UACP）例数；（2）脑损伤血液检测指标：两组患者于切皮时（T0）、开放主动脉时（T1）、停转流时（T2）、术后入重症监护病房时（T3）、术后24 h（T4）、术后3d（T5） 时S-100和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平；（3）术后临床指标：住院时间、机械通气时间、中国临床神经功能缺损程度评分量表（CSS）评分、永久性神经功能缺损（PND）、一过性神经功能缺损（TND）例数和院内死亡例数。

结果：用药组和非用药组患者在手术时间、体外循环时间、心脏停搏时间、选择性顺行脑灌注时间、BACP和UACP方式选择、术中最低直肠温度差异无统计学意义。两组患者T0时相S-100和NSE差异无统计学意义；与非用药组比较，用药组术后T1至T5时相S-100和NSE较低（P＜0.05）。两组患者住院时间，手术后机械通气时间、PND和TND发生例数、出院前CSS评分中型以上神经功能障碍≥16分的例数和院内死亡例数差异无统计学意义（P均＞0.05）。

结论：依达拉奉联合乌司他丁对AAD行全弓置换术患者有脑保护作用，能降低脑损伤血液特异指标表达，但是否具有临床意义有待进一步研究。