中西医结合预防膝、髋关节置换术后下肢深静脉血栓有效性的Meta分析

2017-04-06屠巍巍王慧利王威陈光

中国现代医生 2017年2期

屠巍巍+王慧利++王威++陈光

[摘要] 目的運用Meta分析评估中西医结合预防膝、髋关节置换术后下肢深静脉血栓（DVT）的有效性。方法系统地检索下列数据库：Wan-Fang、CBM、VIP、CNKI、PubMed、Cochrane Library（2016年第7期）、Embase中有关中西医结合与西医疗法比较预防膝、髋关节置换术后深静脉血栓的临床随机对照试验（RCT），检索时限为各数据库建库至2016年7月8日。文献筛选、文献质量评价、数据提取均由两名研究者独立进行，统计分析运用RevMan5.3软件。结果纳入12个RCT，合计样本量997例，其中中西医结合治疗组498例，西医治疗组499例。Meta分析结果显示：西医治疗组与中西医结合治疗组在降低DVT发生率方面差异有统计学意义[RR=0.34，95%CI（0.22，0.51），P<0.01]，并且在延长活化部分凝血活酶时间[MD=2.92，95%CI（0.32，5.53），P=0.03]、凝血酶原时间[MD=1.17，95%CI（0.49，1.85），P<0.01]及降低D-二聚体含量[MD=-1.14，95%CI（-1.70，-0.59），P<0.01]方面差异有统计学意义。结论当前证据显示膝、髋关节置换术后，中西医结合对DVT的预防效果优于常规西医疗法，值得临床推广运用。受纳入研究数量和质量等方面的限制，以上研究结论需开展大量高质量RCT进一步证实。

[关健词] 膝关节置换；髋关节置换；中西医结合；深静脉血栓；有效性；Meta分析

[中图分类号] R687.4；R543.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）02-0070-06

Meta-analysis of effectiveness of integrated traditional Chinese and western medicine in preventing deep vein thrombosis of lower extremities after hip and knee joint replacement

TU Weiwei1 WANG Huili2 WANG Wei3 CHEN Guang4 FAN Liubo5

1.Special Hospital Ward， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital， Linhai 317000， China； 2.Department of Burn， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital， Linhai 317000， China；3.Department of Orthopedics， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital， Linhai 317000， China；4.Department of Vascular Surgery， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital， Linhai 317000， China； 5.Department of Rehabilitation Medicine， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital， Linhai 317000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness of integrated traditional Chinese and western medicine in the prevention of deep vein thrombosis（DVT） of lower extremities after hip and knee joint replacement by meta-analysis. Methods The clinical randomized controlled trials（RCT） on the comparison of integrated Chinese and western medicine and western medicine alone in the prevention of deep vein thrombosis after hip and knee joint replacement were searched in the databases such as PubMed， Embase， Cochrane Library （Volume 7， 2016）， CNKI， CBM， VIP， and Wan-Fang. The time range of search was from the establishment of each database until July 8， 2016. The literature was screened by two investigators according to the inclusion criteria， the quality of literature was evaluated and the data were extracted， and RevMan5.3 software was used for statistical analysis. Results 12 RCTs were included in the study. The total sample size was 997 cases， including 498 cases in the integrated Chinese and western medicine group and 499 cases in the western medicine group. The results of meta-analysis showed that there was statistically significant difference in the reduction of the incidence rate of DVT[RR=0.34， 95%CI（0.22， 0.51）， P<0.01] compared with the western medicine group. There were also statistically significant differences in prolonging and activating partial thromboplastin time[MD=2.92， 95%CI（0.32， 5.53）， P=0.03] and prothrombin time [MD=1.17， 95%CI （0.49， 1.85）， P<0.01]， and reducing D-dimer content[MD=-1.14， 95%CI（-1.70， -0.59）， P<0.01]. Conclusion The present evidence shows that the integrated Chinese and western medicine in the prevention of DVT is better than that of western medicine after hip and knee joint replacement， which is worthy of clinical promotion and application. Due to the limitations of the included studies， the conclusion should be further confirmed by a large number of high quality RCTs.

[Key words] Knee joint replacement； Hip joint replacement； Integrated Chinese and western medicine； Deep vein thrombosis （DVT）； Effectiveness； Meta analysis

下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成是指血液异常地在深静脉内凝结，形成血栓，从而导致下肢静脉回流障碍[1，2]，是膝、髋关节置换术后常见并发症，据统计在非干预情况下，其发生率为40%～70%[3]。随着人口老龄化的到来，骨性关节炎、股骨颈骨折等发病率增加，膝、髋关节置换术患者增加，DVT的发生率随之升高[4]。DVT一旦脱落，随血液回流，进入右心房及右心室，最终导致致命性肺栓塞[5]（pulmonary embolism，PE）。然而，当前对致使性PE抢救成功率不到2%，PE成为膝、髋关节置换术后患者近期死亡的主要原因之一，因此膝、髋关节置换术后对DVT的预防尤为重要[6]。当前在临床实践中，对DVT的预防主要为术后常规运用低分子肝素等西医药物抗凝治疗，尽管如此，仍有6%～12%的发生率[7-9]。有研究显示在西医疗法基础上加用中药活血化瘀能更有效地降低膝、髋关节置换术后DVT发生率，然而，研究结论存在争议。本文采用Meta分析的方法探讨中西医结合预防膝、髋关节置换术后DVT的有效性，以期为膝、髋关节置换术后DVT的预防提供更可靠参考依据。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型研究膝、髋关节置换术后DVT预防的临床随机对照试验（randomized clinical controlled trials，RCTs），语种限于中、英文。

1.1.2 研究对象膝髋关节置换患者。

1.1.3 干预措施对照组采用常规西医抗凝治疗，试验组在对照组基础上加用中药疗法。

1.1.4 结局指标 ①DVT发生率；②活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；③凝血酶原时间（prothrombin time，PT）；④全血D-二聚体（D-dimer，D-D）含量。其中①为主要结局指标，②③④为次要结局指标。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献；②会议论文；③采用中西医结合治疗DVT的研究；④数据错误或缺失重要结局指标，无法与作者取得联系的研究。

1.2 检索策略

系统地检索下列数据库：Wan-Fang、CBM、VIP、CNKI、PubMed、Cochrane Library（2016年第7期）、Embase，检索时限为各数据库建库至2016年7月8日。主题词与自由词联合，表达同一概念的词语之间用OR连接，不同概念词语之间用AND连接，英文数据库检索词主要包括“knee replacement*”、“hip replacement*”、“deep vein thrombosis”、“pulmonary embolism”、“prevent*”、“DVT”、“PE”等，中文数据库检索词主要包括“膝关节置换”、“髋关节置换”、“静脉血栓”、“肺栓塞”、“预防”等。并对纳入文献、综述的参考文献进行手工检索。

1.3 文献筛选、资料提取

由2位研究者独立按照上述纳入标准筛选文献、提取资料，结束后进行交叉核对，任何分歧均通过双方讨论的方式解决。提取内容主要包括：①研究基本信息，包括第一作者姓名、文献发表年份、研究所在地等；②研究对象相关基线信息，包括中西医结合治疗组和西医疗法组各自人数、性别组成、患者平均年龄、干预措施的具体细节如：各治疗组运用药物、剂量、疗程等；③偏倚风险评价相关的要素；④本Meta分析所关注的结局指标和结果数据等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

纳入研究偏倚风险评价运用Cochrane系统评价员手册5.1.0版RCT偏倚风险评估工具进行[10]。评价条目包括：①随机序列产生方法；②分组隐藏；③操作者和/或受试者施盲；④结果评价者施盲；⑤退出与失访（不完整数据）；⑥选择性报告（报告偏倚）；⑦其他偏倚。各条目均按“低风险”、“不清楚”、“高风险”回答。进一步根据以上评价结果对各研究进行质量分级：A级：所有条目均评价为“低风险”，说明该研究的方法学质量高，存在偏倚的可能性很小；B级：任何一条或多个条目均评价为“不清楚”，说明該研究的方法学质量中等，存在中等程度偏倚可能性；C级：如果其中任何一条或多个条目均评价为“高风险”，即未采用或不正确，说明该研究存在高度偏倚性可能性。文献质量评价和文献质量等级划分由2位研究者独立完成，通过双方讨论的方式解决分歧。

1.5 统计学方法

所有统计分析均运用Rev Man5.3软件进行。各研究间的异质性运用Q检验并组合I2定量分析，如果I2<50%且P≥0.1，表明异质较小，运用固定效应模型进行数据合并；如果I2≥50%或P<0.1，表明研究结果的异质性较大，运用随机效应模型进行数据合并，此时进一步查找异质性来源或进行敏感性分析。效应指标选择上，计数资料运用相对危险度（rate ratio，RR），计量运用均数差（mean difference，MD），并计算各自合并效应量的95%可信区间（confidence interval，CI）。若RR95%CI不包含1，MD95%CI不包含0，视为差异有统计学意义。若研究数量足够时，运用倒置漏斗图评价是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果

各数据库检索文献共2071篇，按照预先设定的纳入标准，经标题、摘要、全文逐层筛选后，最终可纳入12个RCT[11，22]，语种均为中文。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征及文献质量评价

12个RCT[11-22]共涉及膝、髋关节置换患者997例，其中中西医结合治疗组（试验组）498例，常规西医药物治疗组（对照组）499例，均为老年膝、髋关节置换患者。各研究均描述中西医结合治疗组与常规西医药物治疗组基线均衡，可比性较好。对照组西医疗法主要为低分子肝素皮下注射，分别各有1个研究运用尿激酶和利伐沙班。试验组在西医疗法组基础上运用中药活血化瘀。术后用药时间1～3周，结局指标主要包括：DVT发生率、APTT、PT、血浆D-D聚体浓度等。纳入研究文献基本特征见表1。纳入研究的文献中，仅2项[11，12]研究运用“随机数字表法”产生随机序列，其余均未描述具体随机序列产生的方法，均未描述运用分组隐藏，在治疗过程中各研究均无退出与失访病例，纳入研究文献方法质量学评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 DVT发生率 12个研究[11，22]均报告了两组DVT发生率。异质性检验结果I2=0%，P=0.97，提示各研究结果一致性较好。固定效应模型合并结果显示：中西医结合疗法与西医疗法在DVT发生率方面疗效差异有统计学意义[RR=0.34，95%CI（0.22，0.51），P<0.01]（图2）。

2.3.2 生化指标分别有3个研究报告了两组患者治疗前后APTT[13，16，20]、PT[13，16，20]、D-D[12，14，16]变化情况。各结局指标异质性检验均显示研究间异质性较大，随机效应模型合并结果显示：中西医结合疗法与西医疗法在延长APTT、PT及降低血浆D-D浓度方面差异有统计学意义[APTT：MD=2.92，95%CI（0.32，5.53），P=0.03；PT：MD=1.17，95%CI（0.49，1.85），P<0.01；D-D：MD=-1.14， 95%CI（-1.70，-0.59），P<0.01]（图3）。因各结局指标纳入研究数量较少，未能进一步行亚组分析。

2.4敏感性分析及发表偏倚检测

运用逐一排除法，即每次排除一个研究，对剩余研究重新进行Meta分析，结果显示DVT发生率结局指标合并结果未发生明显变化，说明本研究结论是稳定的。DVT发生率倒置漏斗图基本对称，说明本研究不存在明显发表偏倚（图4）。因生化指标纳入研究数量较少，加之为次要结局指标，因此未行敏感性分析及发表偏倚检测。

3 讨论

DVT是膝、髋关节置换术后常见并发症，也是术后肺栓塞栓子主要来源，并成为患者术后近期死亡的主要原因之一[7，8]。临床实践中，膝、髋关节置换术后医护通过指导患者患肢抬高、下肢肌肉的长收缩锻炼、禁止吸烟，清淡饮食等，以促进静脉回流，降低血管收缩、血管壁细胞损伤的机率，并常规运用低分子肝素等药物抗凝以预防DVT，但仍有6%～12%患者发生DVT[9]。本Meta分析结果显示，在西医药物抗凝的基础上加用中药活血化瘀在降低DVT发生率方面优于单一西医药物治疗，并且逐一排除法敏感性分析合并效应量未发生明显变化，漏斗图显示本研究无明显发表偏倚，因此，本研究结果是稳定的。

膝、髋关节置换术后早期患者需卧床，加之手术部位疼痛，肢体活动受限，下肢静脉血液回流缓慢，手术创伤应激反应，也可导致血管内膜损伤，并激活内源性和外源性凝血系统，促使凝血酶形成，血液处于高凝状态[19]。此外，膝、髋关节置换患者多属高龄，常合并高血脂、动脉硬化、静脉曲张等多系统多器官病变，也会增加术后DVT形成的风险[11]。在中医学中，DVT 属于股肿、脉痹、恶脉等范畴，多因外伤或金刃损伤致血不循常道，久卧伤气，气血亏虚，瘀血内阻，营血回流障碍所致。从病理因素来看，早期以瘀为主，后期以虚为主，病机为气虚血瘀，血瘀为标，气虚为本[14]。

在西医疗法中，膝、髋关节置换术后常用的药物主要有低分子肝素、尿激酶、利伐沙班、华法林等。纳入的12个研究中，10个研究运用了分子肝素，1个研究运用了尿激酶、1个研究运用了利伐沙班。低分子肝素纳/钙是由普通肝素解聚而成的一种低分子量的肝素，具有较强的抗血栓形成和抗凝作用，并且其半衰期较长，皮下注射生物利用度高，出血的危险性小，使用方便，疗效肯定等特点，近年来已成为临床中膝、髋关节置换术后预防DVT的首选药物[11]。纳入研究均在西医常规抗凝疗法的基础上加用中药活血化瘀预防DVT，尽管汤剂不同，但均包含具有活血化瘀作用的药物成分，如红花、丹参、三七、当归、川芎、桃仁、苍术、穿山甲等。研究[11-13，19]表明红花、丹参具有降低血脂，降低血液黏稠度，改善微循環的作用；三七既能活血又能止血，能抑制血小板聚集；当归、川芎、桃仁具有理气活血、消肿止痛、加强活血之功；苍术、穿山甲能清热解毒、减少血液黏滞性。此外有研究显示，西医药物低分子肝素在发挥抗凝作用的同时，也会损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，而中药成份如丹参、川芎对血管内皮具有一定保护作用[23]。因此，膝、髋关节置换术后在常规西医药物抗凝的基础上加用中药活血化瘀对DVT能起到更好的预防作用。

D-D聚体是交联纤维蛋白的降解产物，其含量可动态反映机体凝血和纤溶过程的变化，D-D聚体升高是体内高凝状态和血栓形成的特异性指标之一，近年来已广泛运用于血栓栓塞性疾病的临床诊断[12]。APTT、PT分别反应内源性和外源性凝血酶活化时间，也是反应血凝状态的重要生化指标[24]。本研究合并结果显示中西医结合疗法能降低血浆D-D聚体浓度，并且能更有效地延长APTT、PT，从这些生化指标中也反应出了中药活血化瘀在DVT预防中起到了积极的作用。然而，各生化指标研究间异质性较大，异质性来源主要考虑为各研究运用的中药方剂差异及疗程不同等因素导致，但各指标纳入的研究数量较少，本研究未能进一步探讨异质性来源并行亚组分析，也未能进行发表偏倚检测。因此，中西医结合疗法对凝血生化指标的作用效果仍需进一步开展相关研究来证实。

本研究主要存在以下不足：①虽然对国内外多个数据库进行了系统地文献检索，但可纳入研究的文献数量较小，样本量较少，统计学效能可能不足；②整体纳入研究方法学质量不高，存在一定偏倚风险，因此有可能高估中西医结合疗效；③各生化结局指标异质性均较大，并且可进行数据合并的研究数量较少，未能探讨出异质性来源或进行敏感性分析，并且这些结局指标研究数量少，本Meta分析也未能进行发表偏倚检测，因此有可能存在发表偏倚；④各研究均未报告治疗过程中不良反应例数，因此，本研究未能评价中西医结合疗法的安全性。以上这些不足均可能影响到本研究结论的适用性和可靠性。对未来的研究而言：①研究方法学质量有待于进一步提高，例如：正确的随机序列方法、实施分组隐藏，可能的情况下采用盲法；②单个研究样本量需加大，以增加组间均衡性，并能增加统计学效能，以得出更可靠的研究结果；③膝、髋关节术后有发生迟发性DVT的可能，因此研究的随访时间有必要延长。以此，才能更全面、客观地反应出中西医结合疗法预防膝、髋关节置换术后DVT的有效性。

綜上所述，当前证据显示，与单一西医抗凝药物比较，在膝、髋关节置换术后运用中西医结合疗法能更有效地降低DVT发生率，并能延长活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间，降低血浆D-D聚体浓度，值得临床推广运用。受纳入研究的限制，本研究结论需开展大量高质量RCT进一步证实。

[参考文献]

[1] Palareti G，Sartori M. Treatment of isolated below the knee deep vein thrombosis[J]. Curr Atheroscler Rep，2016，18（7）：37.

[2] Sista AK，Vedantham S，Kaufman JA，et al. Endovascular interventions for acute and chronic lower extremity deep venous disease：State of the art[J]. Radiology，2015，276（1）：31-53.

[3] Liu XW，Zi Y，Xiang LB，et al. Total hip arthroplasty：Areview of advances， advantages and limitations[J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（1）：27-36.

[4] Iverson RE，Gomez JL. Deep venous thrombosis：Prevention and management[J]. Clin Plast Surg，2013，40（3）：389-398.

[5] Gusenoff JA. Prevention and management of complications in body contouring surgery[J]. Clin Plast Surg，2014，41（4）：805-818.

[6] Sun Y，Chen D，Xu Z，et al. Deep venous thrombosis after knee arthroscopy：A systematic review and meta-analysis[J].Arthroscopy，2014，30（3）：406-412.

[7] Cosmi B. Management of superficial vein thrombosis[J]. J Thromb Haemost，2015，13（7）：1175-1183.

[8] Testroote M，Stigter WA，Janssen L，et al. Low molecular weight heparin for prevention of venous thromboembolism in patients with lower-leg immobilization[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014，（4）：D6681.

[9] Wells PS，Forgie MA，Rodger MA. Treatment of venous thromboembolism[J]. JAMA，2014，311（7）：717-728.

[10] Zeng X，Zhang Y，Kwong JS，et al. The methodological quality assessment tools for preclinical and clinical studies，systematic review and meta-analysis，and clinical practice guideline：A systematic review[J]. J Evid Based Med，2015，8（1）：2-10.

[11] 陈一帆. 中西医结合防治髋关节置换术后下肢深静脉血栓形成的临床观察[J]. 中医临床研究，2013，5（20）： 59-60.

[12] 许敏. 中西医结合预防股骨颈骨折患者髋关节置换术后伴高凝状态深静脉血栓形成疗效观察[J]. 中国中医急症，2013，22（8）：1416-1417.

[13] 刘志英，周方伦，徐杰. 中西医结合预防髋、膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成[J]. 浙江中西医结合杂志，2015，25（4）：395-396.

[14] 罗伦建，查向东，许文湘，等. 中西医结合预防髋部术后深静脉血栓形成的疗效观察[J]. 中医药导报. 2014， 20（8）：111-112.

[15] 谭潇. 中西医结合预防髋关节术后下肢急性深静脉血栓形成临床研究[J]. 亚太传统医药，2015，11（5）： 98-99.

[16] 韩晓强，李安明，陈静，等. 中西医结合预防髋关节置换术后深静脉血栓形成的疗效观察[J]. 中医药导报，2015，21（20）：67-69.

[17] 王小俊，庞智晖，李献成，等. 中西医结合预防全舰关节置换术后下肢深静脉血栓形成的临床研究[J]. 新中医，2009，41（1）：57-58.

[18] 袁铄慧，童培建. 中西医结合预防全膝置换术后深静脉血栓形成的临床研究[J]. 北京中医药，2009，28（2）：119-120.

[19] 葛兴龙，徐国红，单军标. 中西医结合预防人工关节置换术后深静脉血栓形成[J]. 中华中医药学刊，2007，25（11）：2429-2430.

[20] 陈成亮，邹士平，侯颖周. 中西医结合预防人工全膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成[J]. 中国实用医药，2014， 9（11）：190-191.

[21] 黄性贵. 中西医结合预防下肢人工关节置换术后深静脉血栓形成[J]. 光明中医，2010，25（7）：1264-1266.

[22] 李钦柱. 中西医结合治疗股骨头置换术后并发深层静脉血栓的临床研究[J]. 中国医学创新，2011，8（11）：139-140.