陈 彬，孙 珏，谢曼丽，赵爱光，陈伟霞

人类基因数目远少于蛋白质种类，mRNA的选择性剪接（alternative splicing，AS）是增加蛋白质种类和数量，使有限基因表达出更多蛋白质的主要机制［1－3］。AS 还与无义介导的 mRNA 降解（nonsense mediated mRNA decay，NMD）机制相偶联，当某种基因表达异常升高时，通过AS产生能被NMD降解的mRNA剪接异构体而下调该基因表达，使其维持在正常范围。已知AS和NMD与人类多种遗传病和癌症发生密切相关［4，5］。 现就 AS和 NMD 作用机制做一简要综述。

1 选择性剪接（AS）

人类基因由编码蛋白质的外显子（exon）和不编码的内含子（intron）共同构成。基因初始转录产物称为前体 mRNA（pre－mRNA），同样由外显子和内含子共同构成，需要通过AS进而形成成熟的mRNA。在AS中前体mRNA通过不同剪接方式产生具有不同外显子含量的mRNA剪接异构体。通过AS形成不同的成熟mRNA剪接异构体，进而翻译成结构和功能相似或相反的蛋白质。人类基因约92%～94%［6］存在选择性剪接现象。

1.1 前体mRNA选择性剪接的基本机制 AS的过程包括两个步骤：（1）内含子套索的形成，即内含子5'端与该内含子3'端上游分支位点一个 “A”碱基结合；（2）内含子套索前面一个外显子3'端连接到后一个外显子5'端，从而完成内含子的剪切和外显子的拼接。 剪接体（spliceosome）包括 U1、U2、U4、U5和U6五种小核糖核蛋白复合体 （small nuclear ribonucleoprotein particles，snRNPs），以及以 SR 蛋白和 hnRNP 蛋白为主的多种非 snRNP 相关蛋白［7－9］。

剪接体形成开始于UlsnRNP结合至5'剪接位点和 SF1（splicing factor 1）、U2snRNP 结合至 3'剪接位点处的分支点 （branch point sequence，BPS），其中U2snRNP的结合需辅助因子U2AF（U2snRNP auxiliary factor），U2AF 由 65kDa和 35kDa两个亚基组成，U2AF65结合到多聚嘧啶区（polypyrimidine tract，PPT），U2AF35 识别 3'剪接位点的 AG，然后U2snRNP结合到分支点上，从而形成剪接前体。……