张怀民，傅秀慧，刘晓志

单克隆抗体药物耐药机制的研究进展

张怀民1，傅秀慧2，刘晓志3*

单克隆抗体药物的问世，使疾病治疗的方式发生了革命性的变化。过去的20年，单克隆抗体药物在癌症、自身免疫等疾病的治疗领域发挥了重要的作用。单克隆抗体药物低毒和高特异性优势是其成功的关键。单克隆抗体药物的这两个优势使其快速替代传统的化学疗法，但其治疗效果也同样受到耐药性的困扰。耐药性是导致单克隆抗体药物治疗效果被抑制的原因之一，单克隆抗体药物靶向结合肿瘤细胞后又被清除的情况，称为抗体的调制。靶细胞通过顺式或反式方式实现调制，并形成二次吞噬，导致细胞聚集沉淀。本文将对每个过程的证据以及应对策略进行讨论。

单克隆抗体药物；Fcγ受体；内化作用；削除作用；免疫疗法；CD20

0 引言

1975年，Kohler和Milstein对单克隆抗体的制备进行了描述，为抗体大规模应用于疾病治疗奠定了基础[1]。Kohler和Milstein也因此获得1984年诺贝尔医学奖，他们的技术导致了最早一代单克隆抗体药物的诞生。此后，单克隆抗体治疗充满了挑战，如早年使用鼠原抗体带来严重的免疫原性问题，随着嵌合抗体、人源化抗体技术及噬菌体筛选技术，小鼠表达人源抗体技术以及临床前及临床试验监管力度的加大，免疫原性问题等有关单克隆抗体药物安全性的情况得到了明显改善。一些单克隆抗体药物在临床上表现出潜在的治疗效果。抗CD20单克隆抗体药物利妥昔单抗可以明显提高药物的响应率和患者的总生存期，其批准上市，标志着B细胞恶性肿瘤治疗新时代的开始。……