丁晶晶,王莉莉

吸烟对个体肌肉组织发育的影响及其机制

丁晶晶,王莉莉*

烟草烟雾(CS)中含有过千种有害物质，如尼古丁、多环芳烃(PAHs)、一氧化碳(CO)、氮氧化合物、醛类等。吸烟危害个体肌肉组织的发育。母亲孕期吸烟，香烟中的有害物质被母体吸入后,可通过胎盘屏障直接毒害胎儿,也可以通过损伤胎盘结构，进而间接影响胚胎发育。孕期吸烟与胎儿骨骼肌肌量减少、宫内生长障碍、出生低体重、儿童发育迟缓、先天性膈疝等疾病有关。青少年吸烟可能会导致心律不齐、心肌梗死等疾病。长期吸烟能引起骨骼肌肌肉萎缩、少肌症。本文综述了吸烟对个体肌肉组织发育的影响及其可能的机制。

烟草烟雾；胎儿；心肌梗死；骨骼肌

0 引言

吸烟现象普遍存在，全世界吸烟人口约占20%[1]。烟草可能是人类接触的有毒物质最主要的来源。烟草危害是当今世界最严重的公共问题之一。据2011年WHO统计结果显示，世界上每年因烟草而死的人数近600万，其中包括近60万人死于二手烟。世界上近10亿的烟民中超过半数最终会因吸烟相关疾病而死亡。如果不加以控制，到2030年，世界上每年因吸烟而死亡的人数将会达到800万[2]。烟草烟雾(CS)中含有过千种有害物质，如尼古丁、多环芳烃、一氧化碳、氮氧化合物、醛类等。这些有害成分通过外源物代谢途径完成代谢。外源物代谢途径通过功能修饰或结合反应对外源混合物进行生物转化，使有毒成分进行解毒或产生一个毒性更强的活性中间体。烟草中有毒性的PAHs和代谢活性中间体可以通过胎盘在母体和胎儿体内形成若干加合物。这些加合物可以共价结合DNA或蛋白质，改变转录和复制过程或者破坏蛋白质的结构和功能，从而干预胎儿的正常发育过程。孕期吸烟不仅能干预胎儿正常发育,也能增加后代吸烟的几率[3]。吸烟除了影响胎儿正常发育外，也能造成青少年心肌和成年个体骨骼肌的损伤。例如，吸烟能够引起体重和肌肉质量减少以及肌纤维萎缩[4]。吸烟与骨骼肌损伤有关。重度吸烟者骨骼肌出现结构和代谢功能损伤，包括氧化性肌纤维萎缩，肌蛋白合成受阻，与肌肉损伤相关的基因表达增加。体内研究表明，烟草烟雾能够引起由炎症和肌肉氧化应激介导的骨骼肌损伤[5]。另外，吸烟是少肌症的一个致病因素，少肌症是指与年龄相关的肌质量减少和肌力量下降。体内和体外研究表明，吸烟通过破坏骨骼肌代谢，增加骨骼肌炎症和氧化应激，并激活许多细胞内信号通路，引起肌肉损伤[6]。长期吸烟引起的氧化应激可能导致肌肉病变，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。COPD是全球5大致命疾病之一，是一种肺部炎症，主要影响伴有长期吸烟史的人。除了肺部的临床症状外，COPD也与一些其他的临床症状有关，其中骨骼肌萎缩和功能障碍最为严重[7]。虽然还不完全清楚COPD患者发生骨骼肌障碍的机制，但是有证据表明其受许多因素影响，如系统性炎症，毛细血管密度减少，组织缺氧及其引起的氧化应激等。低氧与一些肌肉功能缺失有关，如：肌生成受损，肌纤维类型转变，某些细胞因子的血清水平增加等，但是长期或间接性缺氧对肌肉产生影响的准确分子机制暂不清楚。本文综述了吸烟对个体肌肉组织发育的影响及其可能的机制。

1 孕期吸烟对胎儿骨骼肌发育的影响

孕期吸烟对孕妇和胎儿均产生不利影响[8-9]。一方面，孕期吸烟能引起孕妇孕期产生焦虑情绪和产后抑郁[10]。另一方面，孕期吸烟也能影响胎儿正常发育。有报道指出，孕期吸烟与胎儿骨骼肌肌量减少[11]、出生低体重[12]、宫内生长障碍[13]、新生儿死亡[14]、后代非综合征性唇裂和/或腭裂[15]、马蹄形内翻足[16]等疾病有关。孕期吸烟也能影响婴儿智力发育，尤其是语言能力[17]。避免孕妇孕期主动吸烟和被动吸烟是减少不良妊娠结果的最重要的干预措施。与孕期戒烟的孕妇相比，孕期继续吸烟的孕妇对尼古丁的依赖性更强[18]。然而，即使孕期戒烟后，约2/3的女性在分娩后2年内再次吸烟[19]。

母亲孕期吸烟能引起胎儿出生低体重和骨骼肌肌量减少。母亲孕期吸烟可能通过增加母体炎症和降低胎盘重量，从而引起胎儿出生低体重[20]。母亲孕期吸烟引起胎儿外围肌肉质量减少。Bernstein等[21]研究发现，孕期吸烟对胎儿头部和肱骨发育没影响，但能减少胎儿外围肌肉(大腿)增长和腹围的增加。烟草烟雾中的有害成分如尼古丁、PAHs和CO等，可以穿过胎盘组织进入胎儿的血液循环，对胎盘和胎儿细胞的增殖和分化产生直接影响。Huuskonen等[22]研究表明，孕期吸烟能显著影响至少70种蛋白在胎盘的水平[9]。孕期吸烟能引起胎盘结构的改变以及有关病症，如前置胎盘、胎盘功能不全、胎盘早剥等。胎盘功能不全通常起始于怀孕早期，由多种因素引起，包括产妇慢性疾病(慢性高血压、妊娠高血压和其他血管疾病)，胎盘疾病(子痫前期、胎盘早剥、梗死)和自发原因。胎盘功能不全造成胎儿肌量减少和宫内生长障碍，还能引起脐带血管舒张压降低。脐带血管舒张压降低可以引起血流量重新分配，大脑中动脉和静脉血管扩张，氧和营养物质从脐静脉分流到大脑和心脏，导致分流到肌肉组织的血流量减少。对外围肌肉组织供氧与血流量选择性减少，这可能促进胎儿肌量减少。

2 二手烟对青少年心肌发育的影响

几乎所有吸烟者的吸烟习惯都始于青少年时期。吸烟开始的越早，上瘾的可能性就越大，每天消费烟的量就越大。烟草烟雾暴露能够增加心脏疾病、各种肺部疾病和代谢综合征的风险[23]。二手烟(SHS)能够使不吸烟者出现心脏疾病，对成年人和儿童来说都是发生心脏疾病的重要危险因素。SHS中含有数以千计的化学成分，其中可能引起心血管疾病的成分包括尼古丁、CO、PAHs和烟草糖蛋白。被动吸烟可能通过增加冠状血管收缩，减少冠状动脉血流量，释放儿茶酚胺，增加心肌需氧量，增加氧自由基的产生和增强血栓形成，加剧急性心肌缺血。目前的研究结果表明，暴露于SHS 3周后，幼鼠心肌梗死面积增加。从出生到青少年时期(出生后12周)，SHS暴露可导致心肌梗死的面积明显增加，且雄性幼鼠最为明显[24]。在SHS暴露下，雄鼠的心肌梗死面积明显高于雌鼠，这可能是由雄性激素，如睾丸素，能降低内皮依赖性舒张，增加与SHS相关的功能紊乱所导致的。内皮素-1是一种强效的血管收缩剂，在系统性高血压和冠心病中有潜在作用。在吸烟10 min后，吸烟者血浆中内皮素-1水平升高。高水平的内皮素-1可增加血管收缩，从而增加心肌缺血面积[24]。此结果与流行病学研究结果一致，即SHS增加心脏病死亡风险。

3 长期吸烟对个体骨骼肌发育的影响

CS不仅能引起青少年心肌疾病，也能引起成年肌肉组织损伤。CS是一种复杂的气溶胶，含有上千种成分，包括活性氧(ROS)、游离的氮自由基、有毒的醛等。CS气相成分中包含多种醛类，例如乙醛和丙烯醛。乙醛能够引起肌纤维损伤[25]，丙烯醛能够引起小鼠肌肉萎缩，肌球蛋白降解[26]。这些CS气相成分进入循环系统，到达骨骼肌组织后，可能影响其代谢和蛋白质更新，造成肌肉损伤。

3.1 吸烟与少肌症 与年龄相关的少肌症受生活方式的影响，例如身体缺乏运动和营养。吸烟是另一种因素，已被证明与少肌症有关。流行病学研究表明，吸烟与少肌症相关的肌量和肌力的减少有关。一部分肌无力源于肌质量的减少。一些对人类和动物的研究表明，吸烟能够引起肌肉萎缩。例如，在啮齿动物中，吸烟能够导致肌纤维萎缩[27]和肌量减少[28]。

体内和体外研究表明，吸烟通过损害肌肉代谢功能，增加炎症和氧化应激，增加肌肉萎缩相关基因过表达和激活各种细胞内信号通路，从而引起骨骼肌损伤。烟草成分和系统性炎症能增加蛋白质水解和抑制蛋白质合成，从而导致肌量减少。CS中的活性氧化剂进入血液，可以破坏大分子结构。然而，其半衰期很短，不太可能对骨骼肌组织有直接的影响。相对于这些短暂的自由基，汽相的CS含有更稳定的成分，例如饱和、不饱和醛，可能会促进细胞内ROS生成。这些成分参与调节ROS生成酶的活性，例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。由于其具有稳定性，所以可引起血管区域产生ROS，增强肌肉组织氧化应激。同时ROS可以导致线粒体释放细胞色素c，激活caspase-9，随后，caspase-3也被激活。由氧化应激激活的caspase-3刺激20S蛋白酶体系统，从而促进肌肉蛋白降解。吸烟也能增加老年人体内炎症活性和炎症细胞因子表达水平。例如肿瘤坏死因子 (TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)。TNF-α和IL-6在老年人骨骼肌中普遍存在，能促进肌肉代谢。例如：TNF-α表达量增加，通过凋亡引起肌肉萎缩。Foletta等[29]研究表明，将C57Bl6 小鼠分别进行CS暴露8、16周后，小鼠血清中TNF-α明显增加,体重和腓肠肌质量减少。同样，Barreiro等[6]研究结果显示，与对照组相比，CS暴露小鼠体重增加量减少，腓肠肌中氧化应激增加，系统性炎症增加。

吸烟除了影响上述细胞分子表达水平外，也能影响肌蛋白和与肌蛋白分解代谢相关蛋白的表达水平。已有研究者通过CS暴露的活体模型和烟草提取物(CSE)培养的L6肌管，探究吸烟对骨骼肌结构和功能的影响[30]。在2种模型中，CS暴露均导致肌球蛋白重链(MyHC)表达水平下调，泛素-蛋白酶体系统-19(UPS-19)过表达。UPS-19与个体体重、肌肉大小及MyHC水平呈负相关，与CS暴露时间呈正相关。此结果显示，UPS-19在肌肉代谢中为负调节蛋白，在衰老的骨骼肌中发现其过表达。另外，在吸烟者骨骼肌中也发现UPS过表达。Petersen等[6]研究发现，与不吸烟者相比，吸烟者部分肌肉蛋白合成减少，肌肉萎缩相关基因肌肉萎缩盒F基因F-Box(MAFbx/atrogin-1)和肌生成抑制蛋白表达量增加。MAFbx/atrogin-1是UPS中肌肉特异性E3泛素连接酶。UPS是肌蛋白降解的主要通路，介导骨骼肌细胞中大部分肌纤维蛋白的降解。泛素添加到蛋白表面需要3个成分:E1泛素激活酶，E2泛素结合酶，和E3泛素连接酶。E3泛素连接酶在决定蛋白酶体降解系统的靶蛋白中发挥重要作用。在骨骼肌萎缩中广泛观察到MAFbx/atrogin-1表达量增加，因此，MAFbx/atrogin-1是肌萎缩相关基因。CS中的成分如丙烯醛[26]和ONOO-[31]能够通过激活p38 MAPK，上调MAFbx/atrogin-1，促进肌肉分解代谢。吸烟不仅能够促进骨骼肌蛋白降解，还能抑制骨骼肌蛋白合成。肌生成抑制剂是肿瘤生长因子的一员，能够抑制骨骼肌生成，对肌质量起负调节作用。因此，吸烟能够通过损害肌肉蛋白代谢和增加破坏肌肉蛋白平衡的相关基因表达，增加少肌症的风险。

3.2 吸烟与COPD相关的骨骼肌萎缩 COPD是一种肺部炎症，同时也是全球5大致命疾病之一，主要影响伴有长期吸烟史的人。除了肺部的临床症状外，COPD也与其他临床症状有关。其中骨骼肌萎缩和功能障碍在这些症状中最为严重[7]。虽然COPD患者发生骨骼肌萎缩和功能障碍的机制尚不明确，但是有证据表明其受许多因素的影响，例如系统性炎症、毛细血管密度减少、组织缺氧及其引起的氧化应激等。低氧与一些肌肉功能缺失有关，如：肌生成受损，肌纤维类型转变，某些细胞因子的血清水平增加等，但是长期或间接性缺氧对肌肉产生影响的准确的分子机制暂不清楚。本文对COPD患者发生骨骼肌萎缩和功能障碍可能的分子机制进行简要介绍。

炎症和氧化应激在COPD患者的骨骼肌发育障碍中起重要作用。全身和局部的炎症是相关研究中最常提到的能够促进COPD骨骼肌功能障碍的潜在机制。CS中的ROS和RNS可以进入吸烟者的血液循环，直接引起氧化应激。吸烟也可以通过激活免疫细胞增加氧化应激。另外，CS蒸汽中的稳定成分如醛类可以通过激活ROS生成酶增加细胞内氧化应激[6]。研究表明，将骨骼肌细胞暴露于各种ROS和RNS中，能通过激活UPS[32]和上调MAFbx/atrogin-1和肌肉环状指基因1(MuRF1)促进骨骼肌细胞分解代谢[33]。MAFbx/atrogin-1和MuRF1是两种特异性的E3连接酶，在许多分解代谢阶段过表达。MAFbx/atrogin-1和MuRF1在肌肉萎缩时，对肌肉中特异性泛素化靶蛋白进行标定，随后被标定的靶蛋白在蛋白酶体中降解。吸烟通过增加氧化应激，促进p38 MAPK磷酸化和激活NF-κB通路，上调atrogin-1和MuRF1促进肌肉分解代谢[34-35]。Rom等[36]研究显示，在CS蒸汽中培养骨骼肌肌小管，通过增加氧化应激，激活p38 MAPK，上调MAFbx/atrogin-1和MuRF1导致骨骼肌细胞萎缩，MyHC肌球蛋白重联和actin蛋白降解。MAPKs信号通路参与肌肉分解代谢和萎缩，在COPD骨骼肌萎缩过程中是一种重要的细胞内机制。研究表明，烟草烟雾暴露导致MAPKs激活，尤其是在骨骼肌细胞中p38被磷酸化[28]。在p38 MAPK被激活后，MAFbx/atrogin-1和MuRF1上调，肌肉蛋白降解，肌小管萎缩。表明肌肉细胞暴露于烟草烟雾后，p38 MAPK激活是介导肌肉分解代谢的早期事件[29]。NF-κB活化可以驱动MuRF1的转录[37]。CS暴露引起的MuRF1上调，可能是由于p38 MAPK和NF-κB通路交互作用引起的。CS激活p38 MAPK，p38 MAPK可能激活NF-κB的转录活性，进而导致MuRF1上调[38]。烟草暴露引起骨骼肌p38 MAPK通路被激活，进而引起NF-κB通路被激活，这促使肌蛋白进一步降解，并最终导致COPD患者发生骨骼肌萎缩和功能障碍。

当今，虽然人们已经熟知吸烟对人类健康的危害，但是吸烟在世界范围内仍然很普遍。除了已知的吸烟对人类健康的危害，如心血管疾病和癌症,还应该了解吸烟对人类肌肉组织发育的影响。已有学者研究吸烟对胎儿、青少年的肌肉组织发育的影响，及长期吸烟对骨骼肌发育的影响，但其具体的分子机制尤其是吸烟对胎儿和青少年肌肉组织影响的分子机制仍然不清楚。未来的研究可以从烟草成分对肌蛋白的合成代谢、分解代谢以及相关信号通路的影响做进一步研究。

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Effects of smoking on development of individual muscle tissue and its mechanism

DING Jing-jing,WANG Li-li*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Benxi 117004,China)

There are more than a thousand potentially harmful substances in cigarette smoke,such as nicotine,polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs),carbon monoxide (CO),nitride oxides and aldehyde,etc.Smoking leads to harmful effects on individual muscle tissue.If smoking during pregnancy,harmful substances in the matrix,can directly poison the fetus through the placental barrier or indirectly influence embryonic development by damaging placenta structure.Cigarette smoking during pregnancy is associated with the risks of decreased intrauterine skeletal muscle mass,low birth-weight,growth retardation of children and congenital diaphragmatic hernia.Teenage smoking may induces heart rate irregularities,myocardial infarction and other diseases.Long-term smoking can lead to skeletal muscle atrophy and sarcopenia.The effect of smoking on development of individual muscle tissue and the possible mechanisms are reviewed in this paper.

Cigarette smoke;Fetus;Myocardial infarction;Skeletal muscle

2016-08-17

中国医科大学附属盛京医院研发中心，辽宁 本溪 117004

国家自然科学基金(81471466);辽宁省高等学校优秀人才支持计划(LR2015066)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701028

*通信作者