万恒 鲁玉涛 宗晓琳

(成都市西安路社区卫生服务中心，四川 成都 610031)

H型高血压与脑卒中研究进展

万恒 鲁玉涛 宗晓琳

(成都市西安路社区卫生服务中心，四川 成都 610031)

我国高血压绝大多数都属于H型高血压，伴有血浆同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)升高，与叶酸缺乏及遗传基因有关，是动脉粥样硬化的独立危险因素；H型高血压患者发生脑卒中的风险高于单纯高血压患者约5倍，高于正常人25-30倍，导致我国是脑卒中高发大国。

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中国疾病预防控制中心数据显示我国有超过3.3亿的高血压患者，其中H型高血压占绝大多数，即伴有高同型半胱氨酸血症(Homocysteine，Hcy≥10umol/l)的原发性高血压[1]。卫生部统计显示我国脑卒中每年200万人新发，死亡150万人，城乡居民死因中脑卒中已成为仅次于肿瘤的第二大死因。约四分之三存活的脑卒中患者不同程度丧失劳动能力，40%重度致残。我国用于脑卒中的治疗费用每年100亿元以上，沉重经济负担带给国家和家庭。北京大学第一医院李建平教授等在一项6城市(北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安)的研究数据显示，我国成年高血压患者中，H型高血压约占75%，男性占91%，女性占60%[2]。H型高血压患者发生脑卒中的风险较单纯高血压高出约5倍,较正常人高出25-30倍，是动脉粥样硬化的独立危险因素，与冠状动脉阻塞及血栓形成、脑血管及外周血管疾病、高血压及高血压性心脏病的发生密切相关。

1 Hcy升高的主要原因

1.叶酸、维生素B6和B12摄入不足，其中叶酸摄入不足为主要原因，导致同型半胱氨酸生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍；2.遗传基因影响，研究证实亚甲基四氢叶酸还原酶基因型检测结果C677T位点为TT型基因，MTHFRC677TTT的同型半胱氨酸水平是CT/CC基因型的两倍[3]；3.饮食中富含蛋氨酸蛋白。

2 Hcy升高导致血管损害的机制

研究证明高同型半胱氨酸血症(Hcy)能破坏血管内皮细胞，使血管结构发生改变，血管功能紊乱[4-6]。2010年美国学者综述了相关机制的研究，Hcy引起血管功能紊乱主要途径：1.损害内皮NO源性血管舒张活性，升高血压；2. 诱导血管内皮细胞AT1受体相关的金属蛋白酶-9导致胶原合成，使血管弹力与胶原比值失衡，损害血管的弹性，血管重构，升高血压[7]；3.血管内皮的高Hcy的代谢产物影响血管平滑肌细胞，使血管功能紊乱导致高血压；4.Hcy在体内代谢产生很强的抗氧化剂及血管舒张因子—硫化氢(Hydrogen sulfide，H2S)，抑制胱硫醚-γ-合成酶(Cystathionine γ-synthase)使H2S生成减少，H2S阻滞内皮细胞血管紧张素转化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)活性[8]，血管紧张素转化酶活性增加，导致血管疾病及高血压。

3 脑卒中发生原因

2011年《柳叶刀》杂志发表的随机临床试验和遗传学研究荟萃分析显示，中国人更容易中风，脑卒中与冠心病患病率比10:1，而美国为1:1，脑卒中发生的主要原因：我国人群中TT型基因的出现频率高达25%，而在北美(美国、加拿大)及欧洲国家为12%。亚甲基四氢叶酸还原酶基因(TT型基因)C-T突变发生于第677位点，突变使得还原酶对热不稳定，降低了酶催化活性，血浆Hcy转化为蛋氨酸受阻，Hcy升高，从而血浆中Hcy增高[3]。

4 欧美相关研究结果

1.据欧美研究，叶酸能使同型半胱氨酸水平降低。1998年，美国和加拿大开始强化补充叶酸在谷物中，明显降低了脑卒中的发病率。2.遗传的差异，血浆Hcy升高在欧美人群并不很明显，要纠正Hcy的水平只需少量补充叶酸，就降低了脑卒中发生率。3.对于TT突变型出现机率高的亚洲人群，约1/4的血浆Hcy升高，且添加叶酸不敏感，脑卒中的发生率不能有效降低。对于携带TT型基因的人群除了补充叶酸还需补充维生素B6、B12。4.2006年《新英格兰医学杂志》指出每日补充2.5 mg叶酸、50 mg维生素B6、1 mg维生素B12的人群，Hcy降低明显优于对照组，平均降低2.4 μmol/l。

5 脑卒中相关研究

1.一级预防应用B族维生素能使脑卒中风险降低，预防脑卒中时需要长期(3年以上)叶酸与维生素B6、B12联合使用，才能更大程度预防脑卒中。一项纳入16000多例受试者(多伴有心、脑、肾损伤、糖尿病或多重危险因素)Meta分析结果表明，Hcy降低超过20%(RR=0.77；95%CI：0.63-0.94)或应用叶酸超过36个月(RR=0.71；95%CI：0.57-0.87)的人群中更为显著[9]。2.Albert等一项大规模随机、对照、双盲试验研究WAFACS，发现补充叶酸和ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)类药物在降低患者心脑血管事件具有协同作用(ACEI+叶酸治疗组RR=0.81，非ACEI+叶酸治疗组：RR=1.15，P=0.03)，其他降压药无类似协同作用。叶酸日剂量0.8 mg就能使Hcy降低达最佳效应[10]。3.一项受试者2596人的Meta分析，分析了不同剂量的叶酸及合用维生素B6、B12对血浆Hcy的影响，在以性别标化和治疗前血浆叶酸浓度在12 nmol/l和Hcy水平在12 μmol/l的前提下，分析结果显示，叶酸剂量为每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg和5.0 mg时，Hcy浓度下降13%、20%、23%、23%和25%；同时加服维生素B12(400 μg/d)可使Hcy进一步下降7%，而加服维生素B6似乎没有明显增强叶酸降低Hcy的作用，研究者认为，每日服用0.8 mg叶酸可能会产生最好的降低Hcy的作用[11]。4.Wald DS等的随机对照临床研究同样表明：0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、1.0 mg/d叶酸剂量组中，0.8 mg/d叶酸剂量具有最佳的降低Hcy疗效[12]。

5.北京大学第一医院李建平教授等在中国6个研究中心的RCT临床验证，马来酸依那普利叶酸片以经典依那普利与0.8mg叶酸为基础组方，治疗轻、中度原发性高血压患者，降低Hcy及血压有效、安全[13]。依那普利叶酸片对H型高血压(Hcy>10μmol/l)患者疗效最佳，表明依那普利叶酸片是H型高血压患者的最佳选择和基础用药[2]。6.孙宁玲等研究表明使用依那普利叶酸片固定复方降Hcy、降压疗效明显优于降压药和叶酸的简单联合[14]。

6 我国脑卒中患者显著多于国外，原因在于

1.国人低叶酸摄入的饮食习惯，蔬菜较少生吃，习惯煎炒烹炸，使得蔬菜中的叶酸被破坏，导致体内叶酸缺乏，引起Hcy升高；2. 遗传的差异，TT突变型出现几率高，约1/4的血浆Hcy升高，且添加叶酸不敏感；3.我国叶酸强化食品没有推行，没有从食物中补充叶酸的习惯，血浆同型半胱氨酸水平高，血清叶酸水平低与原发性高血压共同作用，使得我国脑卒中发生率和死亡率显著高于欧美国家。

7 防治措施

1.Hcy作为影响高血压患者心脑血管预后新的重要因素，2011年Hcy升高纳入《中国高血压防治指南2010》。2. 2013年江苏省省级机关医院启动了“国家‘十二五’重大专项—H型高血压卒中比较研究”； 2014年南京医科大学附二院也启动了该项目。3.“十二五”重大专项研究—H型高血压与脑卒中相关研究是唯一涉及中国特色心脑血管疾病的研究项目，正在全国陆续启动。4.补充叶酸是目前降低Hcy最安全有效的方法，通过有效降低Hcy，预防脑卒中发生。荟萃研究显示：没有强化补充叶酸的人群，补充叶酸能降低23%的血浆总Hcy，合用维生素B12能降低30%。全球有51个国家在面粉中添加叶酸，为全民补充叶酸。但我国南方人不以面食为主，又很难强化添加叶酸在大米中。因此，在心脑血管常用药物，尤其在基本药物中加入叶酸防治脑卒中。高血压患者补充叶酸，服用降压药与叶酸的复方制剂最好，我国这类药物目前只有依那普利与叶酸的复方制剂，尚未普及，就现状来说，每天服用叶酸片作为补充。临床上，叶酸补剂分为两种：一种为大片，每片5mg，供缺叶酸性贫血患者服用；另一种为小片，每片0.4mg，供孕妇在孕期补充叶酸。高血压患者选择每天0.8mg叶酸。

总之，H型高血压概念的提出、产生原因及相关研究，揭示了中国高血压与欧美国家的显著差异，对防治中国高血压及高血压导致的脑卒中具有重要意义：我国高血压患者脑卒中患病率高，除了饮食习惯导致的叶酸缺乏，还与TT型基因出现频率高有关；每个高血压患者都应做H型高血压的筛查；针对Hcy增高的高血压患者，每天补充0.8mg叶酸或依那普利与叶酸的复方制剂，可预防脑卒中的发生。

1 李建平,霍勇,刘平,等. 马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J]. 北京大学学报(医学版), 2007, 39(6): 614-618.

2 胡大一,徐希平. 有效控制"H型”高血压预防卒中的新思路[J]. 中华内科杂志, 2008, 47(12): 976-977.

3 徐艳龙,张善春,李建平,等. 轻中度高血压患者中MTHFR基因多态性对血清叶酸一血浆同型半胱氨酸相关性的影响[J]. 安徽医科大学学报, 2006,41(6): 639-643.

4 Jakubowski H. The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactone-mediated vascular disease[J]. J Physiol Pharmacol, 2008, 59(Suppl 9): S155-S167.

5 Dayal S, Lentz SR. Murine models of hyperhomocysteinemia and their vascular phenotypes[J].Arterioscler Thromb Vase Bio1, 2008, 28(9): 1596-1605.

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8 Laggner H, Hermann M, Esterbauer H, et al. The novel gaseous vasorelaxant hydrogen sulfide inhihits angiotensin-converting enzyme activity of endothelial cells[J]. J Hypertension, 2007, 25(10): 2100-2104.

9 Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial[J]. JAMA, 2008, 299(17): 2027-2036.

10Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis[J]. Lancet, 2007, 369(9576): 1876-1882.

11Homocysteine Lowering Trialists′ Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials[J]. AmJ Clin Nutr, 2005, 82(4): 806-812.

12Wald DS, Law M, Moms JK. Homocysteine and cardiovascular disease; evidence on causality from a meta-analysis[J]. BMJ, 2002, 325(7374): 1202-1206.

13赵锋,李建平,王淑玉,等. 高血压人群基线同型半胱氨酸水平对依那普利叶酸片降压及降同型半胱氨酸疗效的分析[J]. 中华医学杂志, 2008, 88(42): 2957-2961.

14孙宁玲,秦献辉,李建平,等. 依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H型高血压人群中降低同型半胱氨酸的疗效比较[J]. 中国新药杂志, 2009, 18(17): 1635-1640.

Research advance of H-type hypertension and stoke

Wan Heng, Lu Yu-tao, Zong Xiao-lin

(Xi′an Road Community Health Service Center, Sichuan Chengdu 610031)

万恒，女，内科学硕士，副主任医师，主要从事高血压、脑卒中等慢性疾病的管理，Email：815103842@qq.com。

2017-3-18)