孟涵燕 赵洁 李依玲 朱星谕 袁琳波

(1.温州医科大学第一临床医学院；2.温州医科大学基础医学院生理教研室，浙江 温州 325000)

综 述

植物多酚防治肺动脉高压的研究进展*

孟涵燕1赵洁1李依玲1朱星谕1袁琳波2△

(1.温州医科大学第一临床医学院；2.温州医科大学基础医学院生理教研室，浙江 温州 325000)

肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension，PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。肺血管的增生和重构导致肺血管阻力进行性增加，最终引起右心室功能衰竭。PAH的病因很复杂，其发病机制也尚未完全阐释清楚，治疗效果并不理想。深入探究肺动脉高压的发病机制，找到防治肺动脉高压的新药物已成为国内外研究的热点。而植物多酚因其显著的抗炎、抗氧化能力成为新的治疗肺动脉高压的候选药物。本文将从肺动脉高压的病因与发病机制及植物多酚对肺动脉高压的治疗进展进行综述。

植物多酚；肺动脉高压；发病机制

1 肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension，PAH)的病因和发病机制

肺动脉高压是指肺动脉压力进行性升高，超过一定界值时的一种血流动力学和病理生理学状态，其发生机制非常复杂，涉及离子通道、信号通路、细胞因子、活性介质、神经因素等多条途径。迄今为止，肺动脉高压的发病机制和调节机制尚未完全阐释清楚，但比较认可的是肺血管的收缩和重构在肺动脉高压中的作用。持续的肺血管收缩和肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖导致肺血管重构，其表现为肺动脉肌性血管层增厚，无肌性血管层出现新生肌层和丛状病变。另有研究表明，肺动脉高压时氧自由基和炎症因子释放的增加，可加重肺血管内皮的损伤、凋亡和脱落。血管内皮受损后，血管舒张因子和血管收缩因子失调，使血管平滑肌促有丝分裂和抗有丝分裂失衡，PASMCs增殖，从而导致肺血管重塑，同时钙离子的内流增多也导致平滑肌细胞的收缩，最终致肺动脉高压形成[1]。

1.1 肺血管活性物质的失衡

肺血管收缩与舒张是由肺血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子共同调控的，前者主要为血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)和内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)等，后者主要为前列环素(Prostaglandin I2，PGI2)和一氧化氮(Nitric oxide，NO)等，内皮受损将导致收缩与舒张失去平衡[2]。

1.1.1 前列环素(PGI2)的减少

PGI2是膜磷脂释放的花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，是重要的血管内皮舒张因子。它通过刺激环磷酸腺苷(cAMP)的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长。PGI2还具有抑制PASMCs增殖及抗血小板凝聚的作用。在特发性肺动脉高压患者的血浆中，前列腺素合酶表达量下降，PGI2生成减少，而血栓素含量有所增加，两者的失衡使肺动脉压力升高[3]。

1.1.2 一氧化氮(NO)释放减少

NO是体内重要的舒血管物质，血管组织中一定量的NO还可调节组织血流量，抑制血小板的黏附和聚集，从而维持血流畅通。在对肺动脉高压的研究中发现：肺动脉高压患者的肺血管内皮细胞中的内皮型NO合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的基因转录和翻译减弱，eNOS合成减少，不能有效地合成、分泌NO，打破了血管收缩因子与血管舒张因子的平衡，肺血管持续性收缩导致肺动脉压力增加[4]。

1.1.3 血管内皮素-1(ET-1)的增加

ET-1主要由血管内皮细胞产生，是强力的缩血管物质和促生长介质，在循环系统中起到维持血管张力的作用。在某些理化因素或激素(如血管紧张素II、细胞因子)等的刺激下，ET-1分泌增加，它能与存在于平滑肌细胞上的血管内皮素-1受体A(ET-A)和血管ET-1受体B结合，激活磷脂酶C(Phospholipase C，PLC)介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇(Phosphatidylinostial biphosphate，PIP2)的分解，生成三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯(Diglyceride，DG)。IP3促进肌浆网储存的Ca2+释放，DG经激活PKC促进Na+/H+交换，进而增加Na+/Ca2+交换，促进胞外Ca2+内流。以上两种机制共同使细胞内Ca2+浓度升高，最终引起平滑肌长时间的收缩。ET-1与 NO的比例失衡造成内皮功能障碍，在肺动脉高压的形成中有非常重要的作用[5]。Hafizi[6]等在体外培养冠状动脉平滑肌细胞时，证实ET-1通过血管内皮素受体刺激平滑肌细胞的DNA和蛋白质的合成，认为ET-1在人冠脉内膜增生的发展过程中起作用。Stewart[7]等研究发现慢性缺氧小鼠肺动脉压力升高，右室重量与体重之比增加的同时，血浆ET-1水平、肺组织和肺动脉ET-1的 mRNA水平、肺的ET-1储备及ET-A、ET-B受体mRNA水平均增加。除此之外，肺血管对ET-1反应性的改变也是引起肺动脉高压的重要因素。Miyauchi[8]等曾研究了正常小鼠和慢性缺氧性肺动脉高压肺血管对ET-1的反应性，结果发现小剂量ET-1能引起肺血管扩张，大剂量ET-1引起血管收缩；而在缺氧性肺动脉高压时，ET-1在任何剂量下均可引起肺血管收缩。

1.2 钾离子(K+)和钙离子(Ca2+)通道的异常

K+通道是允许K+跨膜转运的一种高度选择性的蛋白通道，对于肺动脉平滑肌细胞与肺动脉高压来说，电压依赖性K+通道是研究最多、结论最明确的一种。抑制电压依赖性K+通道会使细胞内K+积聚，导致膜电位升高而去极化，从而激活L型电压门控钙通道，使Ca2+内流增加，肺动脉收缩加强，并启动平滑肌增殖，参与血管的重构。有研究表明，肺动脉平滑肌细胞内的Ca2+浓度增加，引起平滑肌细胞兴奋——收缩偶联增强而使平滑肌收缩，最终会引起肺血管重塑[9]。

1.3 炎症与过氧化机制

在肺动脉高压情况下，炎性细胞因子如单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子、IL-1β和IL-6均高于正常水平。这些炎症因子的增多可使体内的氧化与抗氧化的平衡被打破，自由基生成增多，引起肺动脉的收缩。超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)则是氧自由基的有效清除剂肺脏作为富含SOD的器官，在正常情况下可以有效清除肺血液中的氧自由基[10]，但在PAH的情况下，肺内超氧化物歧化酶(SOD)的含量降低，加重血管内皮功能损伤和促进血管外基质增生，参与肺动脉血管重构，从而加速肺动脉高压的发生发展进程。

2 植物多酚的概况

植物多酚(Plant polyphenol)，又称植物单宁，是多羟基酚类化合物的总称，广泛存在于蔬菜、水果、豆类、谷物类、茶等植物的皮、根、叶、果中，仅次于维生素、半维生素和木质素，参与植物的生长繁殖过程，赋予植物酸、甜、苦、涩等味道，并协助其防御病原虫的侵害[11]。已有研究表明，多酚化合物在抗肿瘤、抗动脉硬化、预防冠心病等方面具有重要作用，而抗氧化性是植物多酚的一个重要性质。

3 几种常见的植物多酚及其对肺动脉高压的作用

3.1 苹果多酚

苹果中的多酚类物质被确定为苹果中的主要抗氧化物质[17],具有很强的供氢能力，对多种活性氧具有清除作用，从而减少氧自由基的形成；其次，苹果多酚可在邻位二酚羟基与金属离子螯合，减少金属离子对氧化反应的催化；再者，对于有氧化酶存在的体系，苹果多酚能与其发生沉淀，抑制氧化酶的活性，对自由基进行间接清除[12-13]。因此，苹果多酚能够通过各种互补的机理保护血管内皮细胞，使之免遭过氧化作用，从而维持心血管壁的完整性。

3.2 丹参多酚

丹参多酚酸是从唇形科植物丹参中提取的可溶性成分，其中以丹参乙酸镁为代表的丹参多酚酸盐类化合物为主。丹参多酚具有改善微循环、抗血栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注损伤、清除自由基等作用。初步研究表明，中药注射联合应用丹参多酚酸盐治疗肺动脉高压，取得显著的临床疗效，不仅可以降低肺动脉高压，改善动脉氧合，阻止肺动脉功能下降，而且能够抑制肺血管、心肌重构，改善心肺功能，对临床PAH的治疗具有指导意义[14]。

3.3 茶多酚

茶多酚为茶叶中的主要成分，具有抗氧化、抑制细胞增殖、抗动脉粥样硬化、降血压等多种有益作用[15]。有研究证实，茶多酚能够有效降低VSMCs的增殖和迁移能力，通过干扰VSMCs与细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的相互作用，进而抑制VSMCs的粘附效应。茶多酚可能通过促进PASMCs 凋亡，减轻肺血管重构来降低肺动脉高压[16]。而在以往的研究中显示，在多种肿瘤细胞中，茶多酚能够通过线粒体凋亡途径增加Smac与Caspase-3的表达，从而抑制细胞增生和诱导细胞凋亡。因此推测，茶多酚可能是通过线粒体凋亡途径来降低肺动脉高压[17]。

4 展望

近年来，新药物的研发、更多联合治疗方案的出现以及许多新的潜在靶向治疗方法的深入研究，都有令人兴奋的结果出现。目前，肺动脉高压的炎症和过氧化机制是国内外对肺动脉高压研究的热点，寻找具有抗炎、抗氧化作用的特异性药物是肺动脉高压治疗的新研究方向。而植物多酚因其卓越的抗炎和抗氧化功效越来越受到研究者的关注。植物多酚能够通过各种互补机理保护血管内皮细胞，清除肺动脉高压过程中释放的炎症因子和氧自由基，使之免遭过氧化作用，从而抑制血管壁的重构，维持心血管壁的完整性，可以为肺动脉高压的治疗提供新的思路，为研发治疗肺动脉高压的新型药物奠定基础，肺动脉高压病人的生活质量及预后将会进一步改善。

1 Schermuly RT, Ghofrani HA, Wilkins MR, et al. Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension[J]. Nat Rev Cardiol, 2011, 8(8): 443-455.

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6 Hafizi S, Allen SP, Goodwin AT, et al. Endothelin-1 stimulates proliferation of human coronary smooth muscle cells via the ET(A) receptor and is co-mitogenic with growth factors[J]. Atherosclerosis, 1999, 146(2): 351-359.

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17王利兵. 茶多酚对低氧性肺动脉高压大鼠相关基因表达的影响及其作用机制[D]. 广西医科大学, 2013.

Research progress of plant polyphenols in prevention and treatment of pulmonary hypertension*

Meng Han-yan1, Zhao Jie1, Li Yi-ling1, Zhu Xing-yu1, Yuan Lin-bo2△

(1.School of the First Clinical Medical Sciences, Wenzhou Medical University; 2.Department of Physiology of Basic Medical Sciences, Wenzhou Medical University, Zhejiang Wenzhou 325000)

浙江省教育厅资助(编号：Y201223758)；浙江省大学生科技创新活动计划暨新苗人才计划(编号： 2016R413011)；温州医科大学科研课题(编号：wyx201601060)；浙江省高等教育教学改革项目(编号：gj20160104)；浙江省教育厅教育规划课题(编号：SCG163)；温州医科大学高等教育教学研究课题(编号：YBJ201605)

孟涵燕，女，临床医学本科在读，Email：820375776@qq.com。

a并列第一作者：赵洁，女，临床医学本科在读，Email：810070354@qq.com。

2017-4-28)

△通讯作者：袁琳波，女，讲师，主要从事心血管疾病研究，Email：81132302@qq.com。