郭国霞

（山西医科大学，山西 太原 030000）

芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜增生症的研究进展

郭国霞

（山西医科大学，山西 太原 030000）

子宫内膜增生症是一种常见的妇科内分泌疾病，是一种癌前病变，随着发病年轻化，对于子宫内膜增生症的及时诊治很重要。芳香化酶抑制剂是对于妇科内分泌疾病治疗的一种新型药物，国内外多数研究显示芳香化酶抑制剂对于妇科内分泌疾病治疗起着很重要的作用，本文将主要叙述芳香化酶抑制剂对于子宫内膜增生症的作用。

子宫内膜增生症；芳香化酶；芳香化酶抑制剂

1 子宫内膜增生症与芳香化酶简介

1.1 子宫内膜增生症

子宫内膜增生症是一种常见的内分泌疾病，是一种癌前病变，主要表现为不规则阴道出血，临床上分为单纯性增生、复杂性增生、不典型增生三类，文献报道[1]子宫内膜增生症的癌变率单纯性增生为1%，复杂性增生为3%，不典型增生为29%，及早的诊治子宫内膜增生症，做到早发现、早治疗，对于患者愈后非常重要。目前对于子宫内膜增生症的治疗主要是药物治疗与手术治疗，治疗措施主要取决于患者的年龄、是否有生育要求及是否存在不典型增生及手术风险。目前随着发病年轻化，育龄期女性、有生育要求的患者愈渐增多，长期孕激素治疗及左炔诺孕酮宫内缓释系统、手术治疗显然不能满足患者的要求，研究新的治疗方法已经势在必行。本文主要针对芳香化酶抑制剂对于治疗子宫内膜增生症来进行综述。

1.2 芳香化酶

目前认为子宫内膜增生症是长期受内源性或外源性雌激素刺激而无孕激素拮抗导致的子宫内膜细胞过度增值，大量文献报道过多的雌激素与雄激素与子宫内膜增生症的发生有很大关联。雄激素是一种类固醇激素，与雌激素之间存在一种芳香化酶雌激素合成限速酶，雄激素可以促进芳香化酶的活性，使其转化为雌激素进一步作用于子宫内膜使其增生。芳香化酶是一种电子传递复合物[2]，由血红蛋白与酶蛋白合成，细胞色素P450芳香化酶是参与雄性激素转化为雌激素的最后一步性激素合成[3]，催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇，雌酮及雌二醇进一步作用于子宫内膜促进其增生。文献数据证明芳香化酶在许多组织（卵巢、脂肪、肾上腺）中均有表达，故在女性各个年龄段雌激素合成过程中都需要它的参与。所以从作用机制方面来说，抑制芳香化酶的活性可以抑制雄激素向雌激素的进一步转化。

1.3 芳香化酶抑制剂

按作用机制分类，芳香化酶抑制剂可分为甾体类及非甾体类[4]。非甾体类通过与亚铁血红素中的铁原子以离子键形式可逆结合，与雄激素竞争芳香化酶的活性位点，可逆性地抑制芳香化酶（CYPl9）活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平。甾体类芳香化酶抑制剂具有雄激素样结构，可以与底物竞争性结合，不可逆的结合催化中心，使芳香化酶失去活性。从作用途径方面来说，有中枢性及外周性两种方式[5]。

（1）中枢性

芳香化酶抑制剂降低雌激素水平，解除雌激素对下丘脑一垂体的负反馈抑制，使内源性促性腺激素分泌增多来发挥作用。

（2）外周性

通过抑制雄激素向雌激素转化，使卵巢中雄激素短暂蓄积，刺激胰岛素样生长因子1（insulin-like gmwth factor-1，IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子的表达来发挥作用。

从临床价值来说，非甾体类芳香化酶抑制剂具有高度的特异性和高效的选择性，可选择性的降低肿瘤部位及卵巢部位的雌激素水平，而不影响其他部位的甾体激素水平。大量的临床实验证明，第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，来曲唑、阿那曲唑，对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。故目前主要是应用第三代芳香化酶抑制剂，且实践证明，芳香化酶抑制剂已经成为多数雌激素依赖性妇科疾病的新型选择，例如子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、乳腺癌等，尤其是乳腺癌，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑取得了显著的疗效。针对子宫内膜增生症，目前并没有明确的说法证明芳香化酶抑制剂有确定的作用，但是很多学者已经针对两者做研究。

2 芳香化酶及抑制剂与子宫内膜增生症的关系

子宫内膜增生症的发生与雌激素密切相关，且研究表明，随着病变的进展，雌激素水平逐渐升高，如子宫内膜癌癌组织中的雌激素水平明显高于正常的内膜组织。国内外专家研究表明，芳香化酶在子宫内膜肿瘤组织中表达不同，分化越低芳香化酶表达越高，说明子宫内膜的病变发生与芳香化酶过度表达有一定的关系。芳香酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性来干扰雌激素的生物合成，可以在一定程度上治疗子宫内膜癌及其癌前病变。在早期子宫内膜癌或非典型增生，子宫内膜癌的癌前病变中，芳香化酶抑制剂的作用是有希望的。在治疗方面，国内外文献亦报道二者之间的关系。Agorastos T[6]曾选择12例无法承受手术高风险的肥胖的绝经后子宫内膜增生症妇女应用阿那曲唑治疗1年，每3个月复查1次，最后子宫内膜都有一定程度的逆转。StraubharA[7]在研究子宫内膜增生症治疗过程中，发现一部分患者对于孕激素治疗无效，但是患者要求保留生育功能，于是将芳香酶抑制剂添加到治疗方案中，即孕激素与芳香化酶抑制剂联合用药，患者子宫内膜病变分辨率都有所下降。虽然最后仍无法避免手术，但是在一定时间内保留了患者生育功能的要求，但是也进一步证实了芳香化酶抑制剂在子宫内膜病变过程中发挥一定的作用。国内任书贤[8]在研究过程中选择98例妇科内分泌患者（多囊卵巢综合征、子宫肌瘤、子宫内膜异位症）对比芳香化酶抑制剂与米非司酮治疗效果，结果显示芳香化酶抑制剂有很明显疗效，而且副作用小，安全系数较高，得出芳香化酶抑制剂有临床价值，值得推广。

单独应用芳香化酶抑制剂治疗过程中会发现其存在血管舒缩症状（潮热），阴道干涩、性交痛、骨丢失、关节痛和肌痛（肌肉骨骼症状），所以在单独应用芳香化酶抑制剂和芳香化酶抑制剂联合用药对比来看，联合用药效果会更好一些，副作用会更小，如在治疗乳腺癌方面，他莫昔芬作为一线用药，单独应用它会使得患者患子宫内膜癌等几率增高，加上芳香化酶抑制剂会使得这种几率减小，如Baumann ChK1、Wellington K1等在研究芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的应用，发现联合有显着降低发病率的阴道出血相关的阴道分泌物，潮热、子宫内膜癌、缺血性脑血管事件、静脉血栓栓塞和深静脉血栓形成、肺栓塞；Wang、Kim等选择8082名妇女研究来曲唑与克罗米芬联合二甲双胍优于克罗米芬独自在排卵和妊娠方面，与氯米芬单独相比，来曲唑联合用哟是唯一的治疗显示出明显更高的出生率。还有诸多研究证实芳香化酶抑制剂在治疗子宫内膜增生症方面有一定作用，接下来需要进一步加大样本量，更严谨实验步骤，及早明确及早为广大患者带来福音。

3 结 论

芳香化酶抑制剂作为一种新型药物，在治疗乳腺癌方面作用已经较为明确，在妇科雌激素依赖性疾病方面如子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征等方面也有较多研究，且都显示芳香化酶抑制剂积极作用，在治疗子宫内膜增生症方面没有明确的证据，但是从机制等方面来说芳香化酶抑制剂会对子宫内膜发挥作用，起到遏制子宫内膜进一步病变作用。现在研究样本过少，还需要继续加大样本量，继续严谨实验步骤，继续更加专注于临床，争取尽早获取明确证据。

[1] 周 洋,戴辉华.左炔诺孕酮宫内缓释系统在妇科疾病中的应用进展[J].江苏医药,2016,42(5):577-579.

[2] 肖 佩,王树鹤.芳香化酶抑制剂与雌激素依赖性妇科疾病关系的研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2013,14(3):280-282.

[3] Baravalle R,Di Nardo G,Bandino A,et al.Impact of R264C and R264H polymorphisms in human aromatase function[J].The Journal of steroid biochemistry and molecular biology,2017,167:23-32.

[4] 付 静,沈中华,程飞雄,刘桂霞,李卫华,唐赟.芳香化酶的结构、催化机制及其抑制剂研究进展[J].药学学报,2012,47(1):18-28.

[5] 俞楚仪,刘 佳,李 娟.来曲唑应用于多囊卵巢综合征促排卵治疗的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2017,36(2):146-149.

[6] Theodoros,Agorastos,Violeta,Vaitsi,Konstantinos,Pantazis,Efstathios,Efstathiadis,Dimitrios,Vavilis,John N,Bontis.Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women.[J].European journal of obstetrics,gynecology,and reproductive biology,2005,118(2):239-40.

[7] Stege E M,Kros J M,de Bruin H G,et al.Successful treatment of low‐grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine,lomustine,and vincristine[J].Cancer,2005,103(4):802-809.

[8] 任书贤.芳香化酶抑制剂治疗妇科内分泌疾病的效果研究[J].实用妇科内分泌杂志(电子版),2017,(02):119-120.

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ISSN.2095-8803.2017.11.30.02

本文编辑：刘帅帅