郭国霞

（山西医科大学，山西 太原 030000）

・综 述・

子宫内膜增生症的研究进展

郭国霞

（山西医科大学，山西 太原 030000）

子宫内膜增生症是目前较为常见的一种妇科内分泌疾病，同时是癌前病变，随着发病的年轻化，及早的诊治非常重要。目前对于子宫内膜增生症的发病机制尚不十分清楚，治疗方法目前主要以药物治疗及手术治疗为主，本文将主要针对子宫内膜增生症目前研究进展做一综述。

子宫内膜增生症；雄激素；雌激素；孕激素

子宫内膜增生症是妇科内分泌较常见的一种疾病，近年来发病率逐年升高，各个年龄段均可发生，目前病因并不十分清楚，绝大多数研究认为子宫内膜增生是长期受雌激素刺激而又缺乏孕激素拮抗所造成的子宫内膜腺体与间质的增殖性生长[1]。世界卫生组织将子宫内膜增生分为不伴非典型性的子宫内膜增生、非典型增生，Horn及Lacey等认为单纯性增生与复杂性增生很少发生癌变，不典型增生癌变率为8%～52%，故正确处理子宫内膜增生症可以有效预防子宫内膜癌的发生。

尽管国内外诸多学者对子宫内膜增生症进行研究，但其发病原因仍不清楚，怎样从临床上、病理上识别恶变的高危因素、临床表现并给予恰当的治疗，一直是长期研究的问题，本文将对其发生的高危因素及目前研究进展做一综述。

1 子宫内膜增生症发生的高危因素

1.1 雌激素长期作用

子宫内膜增生症认为是一种激素依赖性病变，原位雌激素合成在人类子宫内膜癌的发生发展中起关键作用已被认同。雌激素是一种类固醇类激素，可以促进子宫内膜增生，与雌激素受体结合后变构形成二聚体，与ER反应元件相结合，激活基因的转录，促进子宫内膜和间质细胞的有丝分裂，引起子宫内膜基底层和功能层腺体、间质和血管增生和增厚，参与子宫内膜的增值和修复[2]。Kim H I认为由雌激素作用增加和或孕激素作用减少引起的失衡会导致子宫内膜增生异常和子宫内膜腺癌[3]。

1.2 肥胖、高血压、糖尿病等代谢性疾病

肥胖、高血压、糖尿病称为子宫内膜癌的三联征，肥胖患者腺外转化增强，一方面降低血中激素蛋白水平，血中游离雌激素水平身高，另一方面女性脂肪组织是雌激素腺外转化的重要场所，脂肪组织中的芳香化酶可将雄激素转化为雌激素，且肥胖者体内有储存雌激素的功能[4]-[5]。

糖尿病，尤其是2型，一直被认为是子宫内膜癌的一个独立危险因素，随着风险大约翻了一番（OR 2.1；95% CI 1.40，14-3.41）[6]。糖尿病患者体内高胰岛素间接引起性激素水平变化，胰岛素与雌激素交叉协同作用于子宫内膜，促进其增值抑制起凋亡[7]。

牛建清等研究高血压合并子宫内膜病变发生率为44.5%，具体机制目前尚不明确，有待进一步考证[8]。

1.3 多囊卵巢综合症

多囊卵巢综合症是一种最常见的妇科内分泌疾病之一，是长期无排卵和高雄激素、胰岛素抵抗为特征的内分泌综合症，PCOS 患者由于酶的活性改变或数量异常造成卵巢中类固醇合成障碍，导致雄激素水平升高，雄激素转化为雌激素的几率更高，且无排卵，造成子宫内膜长期受雌激素刺激，子宫内膜病变发生的风险随之增加[9]。

胰岛素本身是一种生长调节因子，与雌二醇激素在刺激子宫内膜增生作用上有协同作用，而胰岛素与胰岛素受体结合后亦能促进子宫内膜增生，原因在于：首先，高浓度的胰岛素可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，SHBG下降提高了游离的雌激素和雄激素水平；其次，二者结合后酪氨酸磷酸化，增强细胞内糖代谢活动及细胞有丝分裂，进一步促进了子宫内膜增生[10]。

有研究表明约有50%的PCOS患者有高雄激素血症，30%的PCOS患者有子宫内膜增生，PCOS患者患子宫内膜癌的风险是普通人群的4倍。

1.4 不育、不产等

不育、未产、延迟绝经（52岁以后绝经）、有癌家族史、多发癌、卵巢癌等均可使子宫内膜病变的风险增加。

2 子宫内膜增生症的临床表现

子宫内膜增生症与子宫内膜癌患者以异常子宫出血或排液为最常见的临床表现。

2.1 异常子宫出血

异常子宫出血是此病最常见的临床表现。育龄妇女可表现为月经经期、周期紊乱，月经量变化；月经规则伴经间期出血；规则月经但经量增多或延长；绝经后阴道出血为绝经后子宫内膜癌的主要症状，绝经时间越长而出现阴道出血者发生子宫内膜癌风险越大[11]。

2.2 阴道异常排液

阴道异常排液多为血性液体或浆液性分泌物，合并感染则有脓血性排液、恶臭。

2.3 下腹疼痛及其他

宫腔积脓或积液引起下腹疼痛，晚期可出现贫血、消瘦及恶病质等相应症状。

3 子宫内膜增生症的研究进展

子宫内膜增生症是一种癌前病变，其中年轻患者中有60%～70%尚未生育，不少患者渴求保留生育功能。对于子宫内膜增生症患者治疗以药物治疗为主。

3.1 雌、孕激素作用机制

（1）以往对于子宫内膜增生症最常见的就是孕激素长期治疗法，孕激素通过抑制雌激素受体的表达和促进雌激素受体蛋白的降解，使雌激素受体量下降，调控由雌激素介导的子宫内膜细胞的增值同时促进细胞分化，对子宫内膜增生起到抑制作用。在一段时间内孕激素疗法被广泛推广，但是长期治疗后追踪随访发现采用孕激素治疗具有服药时间过长，对肝肾功能造成直接、间接影响，患者的耐药性、依赖性都较低等缺憾。且口服避孕药治疗子宫内膜增生有14%～30%的复发率，大剂量的避孕药还会引起许多副反应，如增加体质量、水肿、高血糖、血栓栓塞等后遗症[12]。

（2）左炔诺孕酮宫内缓释系统，简称曼月乐，始于20世纪90年代欧洲地区，是一种新型的避孕缓释装置，每天固定释放左炔诺孕酮20 ug进入宫腔，孕激素在宫腔发挥作用，一方面有效抑制子宫内膜增生，使其向子宫内膜分泌期转化；另一方面抑制雌激素受体合成，使子宫内膜对雌二醇敏感性降低，从而抑制子宫内膜增生。局部发挥作用，减少了对全身各个方面的影响。但是会有阴道点滴出血、腰骶部酸痛的不适症状[13]。

3.2 雌激素、雄激素、雄激素受体

3.2.1 雄激素

近年来雄激素对子宫内膜的生物学作用被更多人关注。雄激素是一种类固醇激素，在女性主要来源于肾上腺分泌，也有一部分来源于卵巢，主要成分是睾酮。雄激素与雌激素之间存在一种芳香化酶雌激素合成限速酶，雄激素可以促进芳香化酶的活性，使其转化为雌激素，作用于子宫内膜使其增生，且有研究显示雄激素可能具有抗细胞增殖的效应，从而有学者提出，雄激素效应（指雄激素作用后所产生的一 系列病理生理反应）可作为疾病治疗的潜在靶点。雄激素在靶组织器官中行使其生物学功能只能在雄激素受体的介导下进行，雄激素受体是雄激素代谢和发挥作用过程的中心环节[14-15]。

3.2.2 雄激素受体

雄激素受体是一种配体依赖性的反式转录调节蛋白，属于受配体激活的细胞内转录调节因子。它即可以在胞质中调控信号通路，也可以在胞核内直接调控靶基因。国内外研究发现AR在各种肿瘤中异常表达，尤其在依赖性肿瘤的发生、发展中起重要作用，研究有效针对AR的靶向治疗是激素依赖性疾病治疗的热门方向[16]。孙丹丹、薛凤霞等研究表明AR在正常子宫内膜、非典型增生子宫内膜、子宫内膜癌组织中均有表达，从正常子宫内膜到非典型增生子宫内膜再到子宫内膜癌的进展过程中，AR表达阳性率呈明显的增高趋势（阳性率分别为26.8%、38.9%、41.1%），提示AR过度表达在子宫内膜病变过程中起着一定的作用，AR与雌激素受体、孕激素受体蛋白的表达均呈正相关[17]。

AR发挥作用主要是通过其构象改变，AR在激活状态下，与循环中的雄激素（睾酮、双氢睾酮）等结合，AR进一步形成二聚体，当其酪氨酸激酶发生磷酸化后，AR进入细胞核，AR DNA结合区域与雄激素反应元件结合，从而直接调控靶基因的转录，进而直接影响DNA的合成，细胞生长受到抑制，起到抑制子宫内膜增生的作用。AR可能是一个临床相关的预后指标和潜在的治疗目标[18]。

子宫内膜增生症局部雄激素的作用更倾向于转化为雌激素作用，但雄激素是否可以直接作用于子宫内膜，或雌激素是否可作为雄激素前体亦单独作用于，目前仍不清楚。因案例研究较少，还需要进一步探讨雄激素、雄激素受体在其中作用。

4 小 结

我国流行病学研究结果显示，近年来随着经济水平发展、营养水平提高、生活习惯改变，子宫内膜增生症患病率逐年升高，大多数子宫内膜增生症的病例是无法预防的，但是尽可能减少危险因素并将保护因素引入生活方式，如一方面应该针对高危人群进行健康教育，并广泛普及基本知识，强烈鼓励从事有规律的体力活动，维持健康的体重等，做到提早预防、早期发现、早期治疗。另一方面应该广泛收集资料，对子宫内膜增生症患者治疗做进一步随访，对于治疗效果做进一步对比，以便得到更多更有利的证据，为临床上更好的治疗做准备。

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ISSN.2095-8803.2017.11.7.03

本文编辑：刘帅帅