张婷婷，何茜冬，叶 云，唐 妍

（中山大学附属中山医院妇产科生殖中心，广东 中山 528400）

前言

在IVF控制性促排卵（COS）周期，于卵泡成熟前诱发促黄体生成素（LH）高峰，其结果可使未成熟卵泡提前发生黄素化，血浆孕激素水平提前升高。1993年，Legro首次将这一现象命名为“未成熟卵泡提前黄素化”（Premature luteinization，PL）。为了抑制COS周期早发LH峰出现所诱导的卵泡期血浆P升高，近二十多年，垂体抑制剂--GnRH类似物被广泛应用[1]。尽管垂体降调节已作为常规方案应用于IVF/ICSI等助孕周期，但仍可发现卵泡期轻度P升高，发生率约12.4%～61%。

1 卵泡提前黄素化的发生机理

要了解PL的发生，首先应区分PL发生在黄素化环境还是非黄素化环境。

1.1 黄素化环境

1991年，Check对内分泌正常的不孕女性进行研究，发现自然周期中卵泡提前黄素化现象的存在，发生率为13%。在未使用GnRH类似物周期，PL发生多与hCG扳机日之前自发出现的LH峰有关，但具体机制不详[2]。

1.2 非黄素化环境

使用GnRH类似物抑制LH峰的ART周期发生PL的机理更复杂更具有争议性。2001年Johnny的数据显示，GnRH-a降调后，hCG扳机日LH的水平在PL组和对照组之间无统计学差异，Hofmann在另一项研究中发现即使将卵巢刺激周期中GnRH-a的剂量翻倍，尽可能排除垂体降调不完全可能，同样无法完全抑制P升高。由于GnRH-a可以抑制95%～98%的患者在排卵前出现早发的LH峰，但卵泡期P仍有升高，表明黄素化环境并不是PL发生的唯一原因。

在COS周期，P增多与FSH的作用下多卵泡募集有关。有研究者发现，多数PL的发生与获卵数、FSH剂量及hCG扳机日E2水平呈密切相关[3]。hCG扳机日血浆P水平与卵巢反应的强度（＞14mm卵泡数、hCG扳机日E2水平及获卵数）有关，卵巢刺激越强，患者就有越多的卵泡发育及越高的血浆P水平，而且无论是GnRH激动剂还是拮抗剂周期，FSH促排剂量越高，卵泡期P水平越高。2017年Ozgur Oktem及其团队首次从酶学层面支持这一理论，他们发现FSH可直接增强甾体激素合成中3β-羟基类固醇脱氧酶（3β-HSD）的表达及活性，使颗粒细胞中孕烯醇酮更多向P转化，P进一步向雄激素转化需要17α-羟化酶（17α-OH）的作用，但颗粒细胞低表达17α-OH，故而抑制颗粒细胞合成雄激素；颗粒细胞合成的P跨膜进入卵泡膜细胞进一步代谢，在LH参与下，P可在17a-羟化酶侧链裂解酶作用下转化成雄激素，若缺失LH，卵泡膜细胞中P不能继续转化，聚集并渗漏入血导致循环中P水平升高，同时该发现也为“两细胞两性腺激素”学说提供了生物学基础。

除了FSH作用理论外，另一种解释认为PL与卵巢低储备相关，它的出现是卵泡发育不良的一种状态，卵泡提前黄素化的发生可能是隐匿的卵巢功能下降的早期指标，其敏感性甚至早于卵巢基础状态下FSH的水平，但具体机制尚不清楚。

2 卵泡提前黄素化对妊娠的影响

hCG扳机日血浆孕激素水平升高是否与IVF周期的妊娠结局相关一直是学者们争论的热点。多数学者认为卵泡期提前升高的P可影响IVF新鲜周期移植的子宫内膜，超生理剂量的激素水平不仅导致子宫内膜发生形态学改变，而且也会影响子宫内膜的容受性，导致胚胎种植率下降。Vanni等在2016年发现，如果将所有囊胚冷冻后进行下一周期的解冻胚胎移植，那么COS过程中出现的PL将对临床妊娠结局无影响。有学者认为增高的E2与低妊娠率有关，过高的甾体激素可导致子宫内膜发生改变，使胚胎与子宫内膜发育不同步。此外，P升高对妊娠率的影响还可能与卵巢的反应强度有关，多卵泡发育预示着较好的胚胎质量和种植能力。

同时，也有不少学者认为PL发生对妊娠结局无影响。2007年Venetis 发表的Mete分析并未发现卵泡期升高的孕激素与临床妊娠率存在相关性，但这篇Mete分析所统计的文章异质性较大。2013年，Griesinger团队分析了1890个IVF周期，他们发现在卵泡高反应组（获卵数＞18个），hCG扳机日血浆P＞1.5ng/ml并未对后续的临床妊娠率产生影响。Martinez认为在IVF周期中患者的年龄、获卵数、卵巢刺激方案及用药剂量等都可对妊娠率产生影响，而P可受到促排方案、促性腺激素的选择、患者年龄及卵巢反应等影响，hCG扳机日P水平不能作为一个较好的临床结局预测指标。

PL是否影响对妊娠结局还受到统计方法的干扰。Venetis最近的一项大样本队列研究中用双变量法分析实验数据未得出P与妊娠率相关，但采用多变量回归分析后发现两者具有统计学意义的相关性。

3 卵泡提前黄素化的新命名

鉴于P升高需明确发生在黄素化环境还是非黄素化环境，且术语中时机描述存在不统一性，2011年Younis.JS将其命名为：黄素化起源的孕激素升高（elevated luteinized origin progesterone ,ELOP）和非黄素化起源的孕激素升高（non-elevated luteinized origin progesterone ,NELOP）。根据上述命名，多数使用GnRH类似物抑制早发LH峰的ART周期，孕激素升高起源于非黄素化环境，故应称为NELOP更为合适。

4 结 论

对PL进行了简单的概述。希望通过本文的阐述可以使读者对PL的发生及影响有一个初步的了解，也期待更多前瞻性、大样本的实验数据能为我们带来更加清晰的临床评判和应对方法。

参考文献

[1] Jerome H.Check,Jeffrey S Chase.Premature luteinization:treatment and incidence in natural cycles[J].Human Reproduction,1991,6:190-193.

[2] Johnny S.Younis.“Premature luteinization”in the era of GnRH analogue protocols: time to reconsider[J].Assist Reprod Genet,2011,28:689-692.

[3] Bosch E,Labarta E.Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles[J].Hum Reprod,2010,25:2092-2100.