邵爱萍

[摘要] 目的 探究格列美脲聯合利格列汀治疗2型糖尿病合并肥胖的临床效果。 方法 选取2014年3月～2016年3月辽宁省丹东市第一医院内分泌科收治的2型糖尿病合并肥胖患者94例，采取随机数字表法分为对照组与观察组，各47例。对照组给予格列美脲治疗，观察组在对照组基础上加用利格列汀治疗。观察两组治疗前后血清应激反应指标、血糖、血脂、体重及胰岛素抵抗情况。 结果 两组治疗后6个月C-反应蛋白（CRP）水平明显低于治疗前，观察组治疗后6个月CRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后6、12个月空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均明显低于治疗前，胰岛素分泌指数（HOMA-β）明显高于治疗前（P < 0.05）；观察组治疗后6、12个月FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均明显低于对照组同期，HOMA-β明显高于对照组同期（P < 0.05）。两组治疗后6、12个月总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和体重指数（BMI）均明显低于治疗前（P < 0.05）；观察组治疗后6、12个月TC、TG、LDL-C和BMI均明显低于对照组同期（P < 0.05）。 结论 格列美脲联合利格列汀能有效降低2型糖尿病合并肥胖患者的机体应激水平，同时明显改善患者的血糖、血脂水平并稳定体重平衡，保障有效的胰岛恢复功能。

[关键词] 格列美脲；利格列汀；2型糖尿病；肥胖

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（c）-0088-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Glimepiride combined with Linagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and obesity patients. Methods 94 patients with type 2 diabetes mellitus and obesity in Department of Endocrinology， the First Hospital of Dandong City， Liaoning Province from March 2014 to March 2016 were selected. They were divided into control group and observation group by using random number table method， each group had 47 cases. Glimepiride treatment was used in control group， Linagliptin treatment was added in observation group on the basis of control group. Serum stress response indexs， blood glucose， blood lipids， body weight and insulin resistance before and after treatment between two groups were observed. Results After treatment of 6 months， the levels of C-reactive protein （CRP） in two groups were significantly lower than those before treatment， the level of CRP in observation group was significantly lower than that in control group， with statistical difference （P < 0.05）. After treatment of 6， 12 months， the levels of fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2hPG）， fasting insulin （FINS）， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and insulin resistance index （HOMA-IR） in two groups were significantly lower than those before treatment， insulin secretion index （HOMA-β） in two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment of 6， 12 months， the levels of FPG， 2hPG， FINS， HbA1c， HOMA-IR in observation group were significantly lower than those in control group， HOMA-β in observation group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）. After treatment of 6， 12 months， total cholesterol （TC）， three acyl glycerol （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and body mass index （BMI） in two groups were significantly lower than those before treatment， TC、TG、LDL-C， BMI in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. Conclusion Glimepiride combined with Linagliptin can reduce stress response levels of patients with type 2 diabetes mellitus and obesity， improve blood glucose， blood lipid， keep wight balance and promote the recovery of islet function effectively， it is an effective medication for type 2 diabetes mellitus and obesity patients.

[Key words] Glimepiride； Linagliptin； Type 2 diabetes mellitus； Obesity

2型糖尿病是常见的慢性病，目前临床上针对2型糖尿病多以二甲双胍或磺脲类药物为主，但此类药物远期降糖效果一般，且无法有效控制患者体重[1]。格列美脲作为一种新型磺脲类药物，不但拥有常规磺脲类药物的降糖作用，同时还可调节胰岛分泌[2]。利格列汀属二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，主要通过竞争性结合胰岛细胞中的DPP-4活化部位发挥保障胰高血糖素样肽-1（GLP-1）浓度和保护胰岛β细胞的作用[3]。本研究在格列美脲降糖药物的基础上加用利格列汀，观察联合用药对2型糖尿病合并肥胖患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取辽宁省丹东市第一医院2014年3月～2016年3月收治的2型糖尿病合并肥胖患者94例，均符合WHO制订的2型糖尿病诊断标准，体重指数（BMI）均>24 kg/m2，排除合并糖尿病急性并发症者、肝肾功能不全者、恶性肿瘤者、精神性疾病患者、妊娠者、药物过敏者。采用随机数字表法分为两组，各47例，观察组男27例，女20例；年龄41～68岁，平均（55.5±2.1）岁；病程2～10年，平均（4.5±1.3）年；体重74～108 kg，平均（86.5±11.7）kg。对照组男26例，女21例；年龄39～67岁，平均（56.1±2.2）岁；病程1.5～9.5年，平均（4.8±1.1）年；体重73～110 kg，平均（87.3±11.5）kg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

全部患者均辅以调节血脂、控制饮食、运动等对症支持治疗。

对照组采用格列美脲（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20100182，规格为2 mg）治疗，每日早餐前0.5 h口服，1次/d，以2 mg为起始剂量，根据患者血糖波动情况进行剂量调节，最大剂量不得超过6 mg/d。

观察组采用格列美脲联合利格列汀（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20130081，规格为5 mg）治疗，早餐前0.5 h内口服，5 mg/次，1次/d[4]。格列美脲用法同对照组。

1.3 观察指标

①C反应蛋白（CRP）测定采用增强免疫比浊法试剂盒测定（深圳迈瑞公司）。②空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）采用奥林巴斯AU6400全自动生化分析仪检测；空腹胰岛素（FINS）采用电化学发光法测定；糖化血红蛋白（HbA1c）采用糖化血红蛋白仪分析检测。③总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用奥林巴斯AU6400全自动生化分析仪检测。④BMI=体重/身高2。⑤采用改进HOMA模型评估，以FPG <7.0 mmol/L，2hPG < 10.0 mmol/L，HbA1c < 6.5%为胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）达标；胰岛素分泌指数（HOMA-β）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或重复测量方差分析，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CRP水平比较

两组治疗后6个月CRP水平明显低于治疗前，观察组治疗后6个月CRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血糖及胰岛功能情况比较

两组治疗后6、12个月FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均明显低于治疗前，HOMA-β明显高于治疗前（P < 0.05）；观察组治疗后6、12个月FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均明显低于对照组同期，HOMA-β明显高于对照组同期（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后血脂及BMI比较

两组治疗后6、12个月TC、TG、LDL-C和BMI均明显低于治疗前（P < 0.05）；观察组治疗后6、12个月TC、TG、LDL-C和BMI均明显低于对照组同期（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

2型糖尿病是一种临床常见的多发性代谢性疾病，合并肥胖的患者多存在严重的胰岛素抵抗，临床上多主张采用胰岛素或胰岛素促泌剂补充胰岛素不足，长期使用还可增加患者继发体重增加、胰岛素抵抗，甚至低血糖等的发生率[5-7]。

格列美脲属磺酰脲类降糖药物，半衰期长，每日只需服用一次[8]。格列美脲可选择性作用于胰岛β细胞的ATP敏感性钾离子通道（KATP）控制钾离子内流，从而有效调节磺脲类药物受体（SUR）蛋白与胰岛β细胞的结合[9-10]。此外，格列美脲还可与膜上SUR相对分子质量65 000 D亚单位的特异性结合作用，赋予它更迅速的结合能力[11-12]。格列美脲的KATP通道抑制作用具有明显的组织特异性，可有效保證血管平滑肌上KATP通道的通畅[13-14]。此外，格列美脲对前列腺素F2的削弱作用具有明显的选择特异性，能在保障有效降低前列腺素F2的前提下，不影响机体内去甲肾上腺素、5-羟色胺的生理作用，从而有效保障患者的心功能[15-16]。GLP-1是由小肠黏膜K细胞合成并分泌的肠促胰岛素，可刺激胰岛β细胞增殖，利格列汀是DPP-4抑制剂，主要通过抑制机体内DPP-4对GLP-1的水解作用，保障稳定的GPL-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）血浆浓度与活性，以降低2型糖尿病血糖水平[17]。相较于其他的GLP-1类似物，利格列汀具有明显的靶向特异性，在高血糖患者中具有高效的药物活性[13]。利格列汀还具有一定的葡萄糖依赖性，随着糖尿病患者体内血糖水平的下降，可有明显的药物活性减弱表现，有利于调动外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，对于控制患者的体重具有积极意义[18-19]。

本研究结果显示，两组治疗后的CRP、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C、BMI均较治疗前改善；观察组治疗后6个月CRP低于对照组，治疗后6、12个月FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、BMI均明显低于对照组同期，HOMA-β明显高于对照组同期，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示格列美脲与利格列汀两者联用具有较为稳定的近远期疗效，一方面可有效补充糖尿病患者的胰岛素相对不足，为机体提供稳定的胰岛素生理需要量；另一方面可通过特异的葡萄糖浓度依赖性作用促胰岛素分泌，有效抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放，并明显增强胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素，降低2型糖尿病合并肥胖患者低血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和体重增加的风险[20]。

综上所述，格列美脲联合利格列汀具有明显降糖调脂作用，可在保障2型糖尿病合并肥胖患者有效胰岛素供给的基础上，明显降低患者体重，同时促进胰岛功能的修复，对于降低患者药物不良反应以及促进预后具有重要意义。

[参考文献]

[1] 陈岩，陈淼.2型糖尿病采用格列美脲治疗的有效性和药理探析[J].中国现代药物应用，2014，8（23）：66-67.

[2] 葛均波，徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：733-756.

[3] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中国糖尿病杂志，2014，22（8）：后插2-后插42.

[4] Guthriw RM. Evolving therapeutic options for type 2 diabetes mellitus：an overview [J]. Postgrad Med，2012，124（6）：82-89.

[5] Horowitz M，Rayner CK，Jones KL，et al. Mechanisms and clinical efficacy of lixisenatide for the management of type 2 diabetes [J]. Adv Ther，2013，30（2）：81-101.

[6] 田慧军，程敏.格列美脲治疗老年2型糖尿病有效性及安全性的临床观察[J].实用老年医学，2013，27（10）：863-865.

[7] Halimi S. Management of type 2 diabetes：new or previous agents，how to choose？ [J]. Press Med，2013，42（5）：861-870.

[8] Bajaj M，Gilman R，Patel S，et al. Linagliptin improved glycaemic control without weight gain or hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and pioglitazone：a 24-week randomized，double-blind study [J]. Diabet Med，2014，31（12）：1505-1514.

[9] Grafe Mody U，Rose P，Retlich S，et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment [J].Br J Clin Pharmacol，2012，74（1）：75-85.

[10] 杨婷，路敏，周颖，等.利格列汀治疗2型糖尿病安全性的系统评价[J].药品评价，2013，6（12）：321.

[11] Thrasher J，Daniels K，Patel S，et al. Efficacy and safety of linagliptin in black/african American patients with type 2 diabetes：a 6 month，randomized，double blind，placebocon-trolled study [J]. Endocr Pract，2013，10（5）：1-33.

[12] 陈光明，胡艳飞，楼雪勇.单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者联用沙格列汀或格列美脲的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（19）：1910-1912.

[13] 欧阳丽辉，彭六保，曾小慧，等.2型糖尿病患者的新选择：利格列汀[J].中国新药与临床杂志，2013，32（2）：92-96.

[14] 张蕾，柯瑞琼，欧阳灿晖，等.二甲双胍联合格列美脲治疗非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病肥胖患者的效果观察[J].中国当代医药，2016，23（20）：132-134.

[15] Lajara R，Aguilar R，Hehnke U，et al. Efficacy and safety of linagliptin in subjects with long-standing type 2 diabetes mellitus（> 10 years）：evidence from pooled data of randomized，double-blind，placebocontrolled，phase Ⅲ trials [J]. Clin Ther，2014，36（11）：1595-1605.

[16] 何清华，孙明晓.2型糖尿病β细胞功能紊乱的特点及其临床对策[J].实用糖尿病杂志，2014，10（6）：5-8.

[17] 叶丽萍.比较沙格列汀与格列美脲对使用二甲双胍继发失效的2型糖尿病的临床疗效[J].中华全科医学，2015， 13（8）：1280-1282.

[18] 刘福平，张星光，陈彬.二甲双胍联合西格列汀或格列美脲對2型糖尿病血糖波动和氧化应激的影响[J].中国现代医学杂志，2015，25（33）：71-74.

[19] 梅希，吴晓华.格列美脲与沙格列汀在二甲双胍继发失效的2型糖尿病患者中的疗效比较[J].重庆医学，2015， 44（1）：96-98.

[20] Kawamori R，Inagaki N，Araki E，et al. Linagliptin monotherapy provides superior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japanese patients with type 2 diabetes：a randomized，placebo and active comparator-controlled，double blind study [J]. Diabetes Obes Metab，2012，14（3）：348-357.

（收稿日期：2016-08-12 本文编辑：李亚聪）