刘海峰　白少柏

[摘要] 伴随着肿瘤的高发及人口老龄化问题，骨相关疾病已严重影响了人们的生活质量。传统的治疗药物存在靶向性差、副作用大的缺点。骨靶向递药系统有效地克服了传统给药方式在治疗骨相关疾病方面治疗指数低、副作用大等不足，为骨相关疾病的治疗带来了新的曙光。本文通过查阅国内外相关文献，对骨靶向递药系统的最新研究进展进行了归纳、总结，为深入研究骨靶向递药系统拓展新的思路。

[关键词] 骨靶向；递药系统；双膦酸盐；酸性寡肽

[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（c）-0064-04

[Abstract] With the high incidence of cancer and aging trend of the population， bone-related diseases have seriously affected our quality of life. Conventional therapeutic drugs have the disadvantages of poor targeting and extensively side effects. Bone targeted drug delivery system effectively overcomes the disadvantages of traditional mode of administration in the treatment of bone related diseases， such as low therapeutic index and serious side effects， and bring a new dawn for the treatment of bone related diseases. In this paper， research progress of bone targeted drug delivery system were summarized by reading the related literatures both at home and abroad， in order to provide a new vision in researching the field of bone targeted drug delivery system deeply.

[Key words] Bone targeted； Drug delivery system； Bisphosphonates； Acidic oligopeptides

骨骼是人體的重要组成部分，起着运动、支持和保护身体、造血等作用。它也是无机离子的主要来源，并积极参与体内的钙、磷平衡。根据国际骨质疏松基金会发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》，截至2009年，中国至少有6900万人患骨质疏松，另有2.1亿人骨量低于正常化标准。其他骨骼疾病如骨转移瘤，导致世界上超过150万例癌症患者饱受骨痛和骨折的折磨[1]。目前用于治疗骨相关疾病的药物有限，正在使用的药物也都伴有显著的并发症[2]。例如，双膦酸盐、RANK-L抑制剂、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、雷奈酸锶和其他目前可用的药物都面临着疗效降低、副作用多导致患者依从性降低的挑战[3]。因此，治疗骨相关疾病的理想方法是在骨组织处浓缩低剂量的治疗药物，从而使药物的治疗指数最大化，使非骨骼部位的副作用最小化[4]。成人骨骼由50%～70%矿物质、20%～40%有机基质、5%～10%水和1%～5%%的脂肪组织组成[5]。羟基磷灰石[Ca10（PO4）6（OH）2，HAp]作为骨骼的主要矿物组分，可以作为理想的靶标。Pierce等[6]于1986年首次提出“骨靶向”的概念，发现某些化合物分子具有沉积于骨并掺入HAp中的趋势，即具有“骨靶向”作用。该发现翻开了骨靶向递药系统研究的新篇章，由骨靶向分子和治疗药物组成的新型递药系统成为研究的热点。笔者通过查阅国内外文献，按照骨靶向分子的不同，对骨靶向递药系统的研究进行综述，为骨靶向递药系统的深入研究拓展新的思路。

1 双膦酸盐类

双膦酸盐（Bisphosphonates，BPs）是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，临床常用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛等。BPs的基本结构（图1A）是2个膦酸基团连接在1个中心碳原子上形成的“P-C-P”结构，此种结构为Fleisch受具有抑制磷酸钙晶体溶解特性的天然焦磷酸[7]（图1B）的启发而获得[8]。BPs分子结构中两个膦酸基上各有一个氧原子可与HAp晶体中的钙离子发生络合作用[9]，对骨组织和钙化组织有显著的亲和力。与焦磷酸的骨架“P-O-P”不同，BPs的“P-C-P”结构对酶和许多化学物质稳定[10]，与其它化合物偶联而本身结构不会改变，是目前应用最广泛的骨靶向分子。对其侧链R1或R2修饰后可作为多种化合物的骨靶向配体，用于骨靶向给药、骨组织成像、放射治疗等（图2）。Sun等[11]以唑来膦酸（Zoledronate）修饰的介孔二氧化硅为载体，制备了载阿霉素纳米粒，用于小鼠体内骨转移瘤的治疗，体内外实验结果显示修饰后的阿霉素纳米粒能选择性地靶向到骨组织，同时具有良好的抗肿瘤活性及抑制肿瘤迁移能力。Ge等[12]将阿仑膦酸钠（Alendronate）与核磁共振造影钆-二亚乙基三胺（Gd2-DTPA）连接，用于骨肿瘤的核磁共振成像，体外实验显示Gd2-DTPA-BA具有显著的骨趋向性和高弛豫率。荷瘤裸鼠尾静脉注射Gd2-DTPA-BA后，在3 h内骨靶向指数达到130，核磁共振信号强度较Gd2-DTPA提高一倍。

2 酸性寡肽类

骨唾液蛋白是几种天然存在的蛋白质之一，结构中具有若干串酸性氨基酸，其对HAp表现出强亲和力[5]。模仿骨唾液蛋白结构，人们合成了4～10 AA长的酸性氨基酸寡肽，并研究了其骨靶向性。Sekido等[13]用氯甲酸-9-芴甲酯（Fmoc）分别对天冬氨酸寡肽（Asp）n和谷氨酸寡肽（Glu）n（图3）标记，研究其体内外分布特征。结果表明二者骨亲和力相当，且结合HAp的能力只与氨基酸的数目相关，而与旋光异构体类型（D、L型）无关。氨基酸寡肽数目在6～10个之间时，骨靶向效果最佳，具体数目由所连接药物分子的大小决定。在血浆中，D型氨基酸寡肽的生物相容性好，不容易被免疫系统所识别，更适合用做骨靶向材料[5]。Jiang等[14]将FITC-（Asp）7与PEG-PLGA连接，制备了粒径约80 nm的纳米粒，通过HAp吸附、细胞培养及激光共聚焦实验证实了其具有良好生物相容性及骨靶向性，为骨相关疾病的靶向治疗提供了方向。

3 四環素类

四环素（Tetracycline，TC）是从放线菌金色链丛菌的培养液中分离出来的物质，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、立克次体等具有很好的抑制作用，是一种广谱抗生素[15]。临床研究发现，四环素会沉积到骨组织并掺入到新生骨中，其对骨组织中HAp的强亲和力导致了儿童的四环素牙的出现[16]。后来的研究表明，四环素（图4）分子中C2、C10和C12位上的三个氧原子各与一分子HAp中的钙离子螯合，形成了三元配位键，从而表现出骨亲和性[17]。早在20世纪60年代四环素就作为载体携带放射性核素131I用于诊断和治疗骨组织病变。Pierce等[6]将碳酸酐酶抑制剂乙酰吡唑通过己二酰氯与四环素的12α位羟基相连，合成了第一个骨靶向性药物WP-1，实验结果表明其具有良好的趋骨性。Wang等[18]将四环素12α位羟基通过酯键与PLGA2000相连，制备了包裹辛伐他汀的TC-PLGA纳米粒，用于动物模型上骨质疏松的治疗。通过实验证实了其具有良好的骨靶向性，并且能显著提高辛伐他汀的治疗效果。

4 大黄蒽醌类

大黄蒽醌类化合物母核与四环素结构具有相似性，1位酚羟基和 9 位羰基一起与HAp中Ca2+形成螯合物（图5），具有与四环素相似的亲骨性。张丽等[19]通过体外HAp吸附试验，以四环素为阳性对照，研究了大黄蒽醌类化合物对HAp的吸附性。实验结果显示大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄酚的吸附能力分别为四环素的125%、20%、25%、14%，大黄酸具有良好的骨亲和性。Cai等[20]将大黄酸（1，8-二羟基-3-羧基蒽醌）通过乙二醇酯与非甾体抗炎药（NSAIDs）相连，合成了具有一系列骨靶向性前药。实验结果表明，合成的rhein-NSAIDs前药具有良好的抗炎性，显著的骨亲和性，并能降低NSAIDs类药物致溃疡的可能性。

5 聚丙二酸类

聚丙二酸具有与骨钙素相近的空间构像，其原子间距与HAp晶体表面的钙离子和磷酸根离子的原子间距一致，可以直接与HAp结合。Thompson等[21]以聚丙二酸类为载体，制备了一系列具有骨靶向特性的化合物，用于治疗和预防骨质疏松症、恶性高钙血症等。如将雌二醇17α-OH与聚丙二酸的钠盐（图6）连接得到了骨靶向的雌激素。

6 其他小分子

Willson等[22]制备了一系列含邻位羟基和羧基的五元小杂环，用HAp填充的HPLC柱考察了它们对HAp的亲和性。结果表明分子中具有潜在酰胺基的邻羟基杂环羧酸（图7）具有良好的HAp亲和性。以3-羟基-4-羧基-1，2吡唑为载体，通过吡唑环1位的氮原子与己烯雌酚的类似物偶联，得到的化合物既有良好的骨靶向性，又有弱的雌激素活性。而在杂环上羧基的邻位没有羟基的类似物则缺乏骨靶向性。

Neale等[23]根据四环素中A环结构，合成了2，6-二羟基苯甲酰胺（图8A）、3-硝基-2，6二羟基苯甲酰胺（图8B）和3-氨基-2，6-二羟基苯甲酰胺（图8C），通过HAp吸附实验考察其骨靶向性，结果显示化合物C骨靶向性最好，可以达到四环素的50%以上。将化合物C与雌二醇相连，合成了具有骨靶向的雌激素，用于去势大鼠骨质疏松的治疗。实验结果表明，合成的化合物具有良好的骨靶向性和雌激素活性，为雌激素靶向治疗骨质疏松提供了方向。

7 小结与展望

靶向制剂具有靶向性好、治疗指数高、不良反应低的特点[24]。自从“骨靶向”概念提出，骨靶向递药系统的研究已取得了很大进展。目前常用的方法有：①用骨靶向分子直接修饰治疗药物；②用骨靶向分子修饰聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、甲基丙烯酸羟丙酯（HPMA）等材料制备的纳米粒、脂质体或胶束等[25]来包裹治疗药物，二者均显示出了良好的骨靶向性及治疗效果，具有广阔的应用前景。然而，这些研究尚处于实验室阶段，作为一个理想的骨靶向递药系统进入临床使用还需要进一步研究与探索。

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（收稿日期：2016-10-15 本文編辑：苏 畅）