宋琦 贾琳 董金玲 李娟 于红卫 孟庆华

100069 北京,首都医科大学附属北京佑安医院肝病重症医学科

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。其发病急、病情重、进展快、治疗难度大、并发症多，病死率高，预后不良[2]。糖皮质激素具有非特异性抗炎和免疫抑制作用，在肝衰竭、酒精性肝衰竭中应用激素，可降低患者的病死率、改善患者的总胆红素水平[3-5]。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可作为反映机体免疫状态及炎症的指标[6]。NLR与很多疾病的预后密切相关，特别是恶性肿瘤[7-10]，在肝衰竭中鲜有研究。吕元军等[8]研究表明，NLR是慢加急性肝衰竭死亡的重要预测因子。NLR是否仍是对慢加急性肝衰竭预后有良好预测价值的因子之一尚未有报道。本研究旨在探讨慢加急性肝衰竭患者应用糖皮质激素后外周血NLR水平与预后的关系。

1 对象与方法

1.1资料收集首都医科大学附属北京佑安医院肝病重症医学科自2012年9月至2014年8月收治诊断慢加急性肝衰竭应用糖皮质激素治疗患者36例，平均终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease,MLED)24分(16～35分)。患者资料完整且随访至少3个月。根据3个月时患者生存状态分为存活组和死亡组；存活组共23例，男性21例，女性2例，平均年龄44岁(29～61岁)；死亡组共13例(包括自动出院及肝移植病例)，男性12例，女性1例，平均年龄41岁(13～70岁)。研究对象均已告知研究内容并签署知情同意书。

1.2诊断及排除标准诊断符合《肝衰竭诊治指南(2012年版)》慢加急性肝衰竭诊断标准，即在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现排除标准：①合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等嗜肝病毒感染；②合并严重感染，消化道出血，未控制的高血压及糖尿病，甲状腺功能亢进等疾病。本研究符合地方和国家法律，获得本医院的机构审查委员会和伦理委员会批准。

1.3方法明确诊断入组患者，在内科综合治疗基础上，给予短期糖皮质激素治疗，即甲强龙1.5 mg/kg.d×3 d、1.0 mg/kg.d×2 d、0.5 mg/kg.d×2 d静点，总疗程7 d。动态观察相关指标：白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、NLR、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、胆碱酯酶(CHE)、凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比值(INR)；分为应用激素前，用“1”表示，如NLR1；应用激素过程中，分别于激素治疗第1天、第3天、第7天监测相关指标，均值用“2”表示，如NLR2；停用激素治疗后，用“3”表示，如NLR3。当出现PTA、INR为“未凝集”时，按数值缺失处理。

2 结果

2.1存活组与死亡组间基本特征比较如表1所示，应用激素前存活组与死亡组组间特征性因素比较。两组间独立样本t检验，P>0.01(TBIL除外)，差异无统计学意义；表明治疗前两组患者病情差异无统计学意义。

2.2存活组与死亡组间相关数据比较如表2所示，存活组WBC3 6.74±1.77(3.81～9.85)、N3 4.48±1.74(2.33～8.44)、NLR3 3.95±2.65(0.85～12.03)、TBIL3 160.78±90.69(23.65～486.8)、PTA3 66.73±24.87(37.73～123)、INR3 1.46±0.34(0.88～2.11)；死亡组WBC3 12.77±4.23(6.87～21.88)、N3 10.55±4.05(5.25～17.73)、 NLR3 12.79±10.66(3.35～40.23)、TBIL3 526.58±92.33(392～657)、PTA3 30.74±12.40(14～49.5)、INR3 2.75±0.99(1.66～4.7)。应用激素后，两组间WBC3、N3、NLR3、TBIL3、PTA3、INR3比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3NLR对慢加亚急性肝衰竭预后分析以表2中P<0.01相关指标进行多因素logisitic回归分析，结果显示尽管P值均在1左右，但WBC3、NLR3、INR3的OR值均远离1，即表明上述因素为评价激素治疗后慢加亚急性肝衰竭预后的独立危险因素，见表3。同时以存活组为阳性组，死亡组为阴性组，绘制ROC曲线(图1)，NLR3的曲线下面积(Area under the curve，AUC)为0.868(95%CI：0.743～0.993)，面积标准误为0.062，以NLR评价激素治疗后慢加亚急性肝衰竭预后具有显著统计学意义(P=0.001)。以灵敏度和特异度之和最大值所对应的NLR值为截断值(cutoff值)3.315，即激素治疗后NLR<3.315时病情预后较好。

表1 存活组与死亡组间基本特征比较

3 讨论

慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)是国内最常见的肝衰竭类型，慢性乙型肝炎病毒感染是最主要原因，其临床表现复杂，病死率极高。糖皮质激素作为一种常用的免疫抑制剂，在肝衰竭早期使用可减轻肝脏免疫病理损伤，有效阻止肝衰竭的发生、发展[9]。但激素在ACLF应用上存在争议。日本学者主张大剂量、短疗程激素冲击疗法，能明显缩短疗程，改善肝功能，有效率达82%[10]。

表2 存活组与死亡组间相关数据比较

注：aP<0.01 Note:aP<0.01

表3 预后相关的多因素logistic回归分析

注：以灵敏度(Sensiticity)为纵轴，以1-特异度(1-Specificity)为横轴的ROC曲线，AUC为0.868(95%CI：0.743～0.993)，面积标准误为0.062，以NLR评价激素治疗后慢加急性肝衰竭预后具有显著意义(P=0.001)图1 预测慢加急性肝衰竭预后的ROC曲线Note: Sensitivity was taken as the vertical axis and 1-Specificity as the horizontal axis. The AUC was 0.868(95%CI:0.743 to 0.993) and the standard error of area was 0.062. The hormone therapy was Evaluated by NLR after the slow plus subacute liver failure prognosis was significant(P=0.001)Fig.1 ROC curve predicting the prognosis of patients with chronic and acute liver failure

NLR作为全身炎性反应的评价指标之一，在一定程度上反映机体免疫系统的状态，由于临床应用广泛、操作简易、相互比较性强而被广泛应用。

本研究动态观察慢加急性肝衰竭患者应用糖皮质激素前、中、后外周血白细胞、中性粒细胞、NLR动态变化，结果表明三者较基线均明显升高，存活组明显低于死亡组，激素治疗后存活组与死亡组NLR比较差异具有统计学意义(P<0.01)。多因素Logistic回归分析表明，NLR是评估ACLF预后的独立危险因素之一。通过ROC曲线表明NLR对慢加急性肝衰竭预后仍具有较好的预测价值，是相关预后预测因素之一。同时测得NLR截断值为3.315，即糖皮质激素治疗后NLR<3.315时，患者预后较好，反之则病死率高。

近几年NLR作为评价预后的独立危险因素之一，其作用机制在肿瘤领域研究相对较多，如在肝癌中：外周血中中性粒细胞增多使血管内皮生长因子(VEGF)分泌增多，促进了肿瘤的生长；宿主的肿瘤免疫是以淋巴细胞为主的细胞免疫，淋巴细胞减少，使肿瘤容易复发转移。而在肝衰竭中的作用机制鲜有研究，目前考虑病毒性肝炎引起中性粒细胞升高，可以通过多种机制加重肝脏损伤：⑴通过分泌Fas配体，与肝细胞上的受体结合，进而诱导肝细胞凋亡；⑵产生活性氧，引起细胞脂质的过氧化反应，损伤细胞；⑶分泌多种蛋白酶，引起细胞损伤。Liu等[11]进行的一项NLR与ACLF的研究初步发现，NLR与ACLF的短期预后相关。

总之，NLR能较好的预测慢加急性肝衰竭患者应用糖皮质激素治疗的预后，准确判断预后对选择合理治疗方案具有重要意义。且在临床上可操作性强、易推广。但NLR并不是唯一的评价指标，且本研究依然存在样本量较小、未剔除感染因素对NLR的影响等不足，有待进一步完善。

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