魏 惠，赵文艳，高学军

·综 述·

癫痫药物治疗研究进展

魏 惠，赵文艳，高学军

癫痫；药物疗法；研究

据世界卫生组织统计，全球大约有5000万癫痫患者[1]。国内流行病学资料显示，目前我国约有900万以上的癫痫患者，其中500万～600万为活动性癫痫患者，同时每年新发患病人数65万～70万[2]。临床研究表明，新发癫痫患者若接受规范、合理的抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AEDs)治疗，70%～80%的患者癫痫发作是可控制的，其中60%～70%的患者经2～5年的药物治疗可停药观察[3]。因此，AEDs是治疗癫痫最重要、最基本的方法。在AEDs治疗过程中，关注疗效的同时要观察药物不良反应，尤其是对特殊人群的不良影响。本文就近年治疗癫痫的药物临床应用做一简要综述。

1 常用的AEDs

1.1 传统AEDs

1.1.1 丙戊酸钠(valproate， VPA)：为一种广谱AEDs，是全面性发作尤其是全面强直痉挛发作并典型失神发作的首选药物，也可用于部分性发作及双向情感障碍相关的躁狂发作的治疗。主要通过抑制Na+通道和T-Ca2+通道，增加神经细胞突触后γ-氨基丁酸(GABA)亲和力，增强GABA通道功能以控制癫痫异常脑电波的发放和播散，同时还可抑制N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体介导的神经兴奋从而发挥抗癫痫作用[4]。VPA半衰期为8～15 h，血浆蛋白结合率为90%～95%，若同时服用其他蛋白结合率较高的药物(如阿司匹林)，可增加VPA的血浆游离浓度，引发中毒。VPA具有肝酶抑制作用，主要通过肝脏代谢，1%～3%的药物以原型经尿液排出，故肝炎活动期及肝酶明显升高者禁用。常见不良反应有震颤、消化道反应、困倦等，长期使用可致体重增加、脱发、月经失调及多囊卵巢综合征，育龄期女性应警惕致畸风险[5]。有文献报道服用VPA可发生高氨血症脑病性意识障碍[6]，具体发生机制目前尚不明确。Chaudhry等[7]报道1例服用VPA后出现线粒体脑病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作，推测可能与线粒体功能障碍有关。线粒体功能障碍是药物引起肝脏毒性、乳酸性酸中毒性肌病、胰腺功能障碍、横纹肌溶解、肾小管功能障碍、心肌病和心脏传导缺陷的主要原因。

1.1.2 卡马西平(carbamazepine, CBZ)：为部分性发作的首选药物，可用于复杂部分性发作及继发性全面强直痉挛发作的治疗，可加重失神和肌阵挛发作，亦可用于治疗三叉神经痛及双向情感障碍，可能是阻滞电压依赖性Na+通道及抑制L-Ca2+通道，从而发挥抗癫痫作用。该药物可引发过敏反应，严重程度不等。有研究表明HLA-B1502等位基因与汉族人群服用CBZ发生严重过敏反应密切相关[8]，如中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis， TEN)和Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome， SJS)。CBZ具有代谢酶诱导作用，可加速自身代谢，其剂量相关不良反应包括复视、头晕、视物模糊、恶心、困倦、低钠血症等。

1.1.3 苯妥英钠(phenytoin sodium， PHT)：对全面强直痉挛发作和部分性发作均有效，可加重失神和肌阵挛发作，为颅脑损伤后痫性发作的首选预防用药[9-10]。PHT通过阻滞电压依赖性Na+通道来发挥抗癫痫作用，起效缓慢，对肝酶有诱导作用，血浆蛋白结合率高(90%),治疗窗狭窄，易达到中毒剂量，长期使用可致皮肤多毛、齿龈增生。特异质体质不良反应包括皮疹、SJS、周围神经病及肝脏毒性。

1.1.4 苯巴比妥(phenobarbital， PB)：为小儿癫痫的首选药物，半衰期较长(40～90 h),可用于急性脑损伤并癫痫或癫痫持续状态。其作用机制可能是直接促进Cl-内流，激活GABA受体，增加GABA表达,选择性增强GABA的介导作用，直接抑制致痫灶放电，限制放电扩散。剂量相关不良反应包括疲劳、嗜睡、抑郁、注意涣散、激惹(多见于儿童)及记忆力下降，长期应用可出现皮肤粗糙、焦虑等症状，少数患者可发生皮疹、TEN、肝炎等过敏反应。

1.1.5 乙琥胺(ethosuximide， ESX)：仅用于单纯失神发作，疗效好，不良反应较少，为防治失神发作的首选药物。作用机制主要与抑制T-Ca2+通道有关。有学者对ESX与拉莫三嗪治疗失神性癫痫患儿的临床疗效进行研究，结果显示ESX总有效率为63.33%，明显高于拉莫三嗪(31.66%)，且ESX不良反应发生率低[11]。然而，部分失神发作患儿有发生全面强直阵挛的风险，此类患者应首选VPA[3]。

1.2 新型AEDs

1.2.1 左乙拉西坦(levetiracetam， LEV)：属于吡咯烷酮衍生物，为吡拉西坦类似物，是一种新型于广谱AEDs，适用于成人及4岁以上癫痫患者的部分性发作的辅助治疗。随着临床研究的进展，LEV适应证进一步扩大。新版临床指南提出，LEV可作为全面强直阵挛发作、肌阵挛发作及局灶性发作的一线用药[3]。目前LEV的抗癫痫机制尚不明确，可能与脑内突触囊泡蛋白2A(synapic vesicle protein 2A， SV2A)相结合[12]；抑制海马CA3区锥体神经元高电压激活的N-Ca2+通道[13]；抑制Zn2+依赖的GABAA型受体介导的突触前调制兴奋性突触传递，间接增强GABA抑制作用[14]；抑制突触电压依赖性K+通道有关[15]。LEV生物利用度接近100%，药物动力学呈线性，血浆蛋白结合率低(<10%)，半衰期6～8 h，代谢产物及多数药物原型随尿液排出，LEV及主要代谢产物对肝酶活性无抑制或诱导作用。

国内外多项临床研究表明LEV治疗小儿癫痫较为安全[16-18]，且其是吡拉西坦类似物，为脑代谢赋活剂，具有改善认知障碍的作用。有研究表明LEV能更好地改善癫痫患者的认知功能[19-20]。有学者比较LEV、CBZ、VPA单药治疗老年(60岁以上)癫痫患者的作用，发现三者疗效相似，且LEV具有更好的耐受性和保留率[21]。常见不良反应包括嗜睡、激惹、头痛、头晕、类流感综合征及精神障碍等。有分析显示，在预防脑损伤后痫性发作的疗效和安全性方面，LEV并不优于PHT[22-23]。若PHT出现不可耐受的药物不良反应或药物相互作用时，LEV可作为首选替代药物。

1.2.2 拉莫三嗪(Lamotrigine， LTG)：是一种广谱的新型苯三嗪类AEDs，为部分性发作及全面强直痉挛发作的附加或单药治疗，亦可用于Lennox-Gastaut综合征、失神发作和肌阵挛发作的治疗。LTG具有稳定情感的作用，可用于双相情感障碍的治疗。作用机制是通过阻滞突触前膜电压门控Na+通道，抑制神经递质谷氨酰胺释放，从而抑制谷氨酸诱发的动作电位爆发，进而稳定神经元细胞膜。LTG吸收良好，半衰期长(14～15 h)，故需较长时间才能达到有效血药浓度，且加量过程间隔时间长，与VPA合用可使药物半衰期延长70～100 h。其血浆蛋白结合率为55%，主要经肝脏代谢，无肝酶诱导作用。与药物剂量相关的不良反应包括皮肤反应、视力障碍、头痛、头晕、困倦、共济失调及嗜睡等，长期使用可出现攻击行为及易激惹等症状。有报道称LTG可发生严重皮肤不良反应，甚至死亡[24-26]，可能与HLA-B1502等位基因有关[27]。

1.2.3 奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)：是CBZ的10-酮衍生物，适应证及作用机制与CBZ相同，可作为单药或附加药物治疗。OXC可引起皮疹，但少于CBZ，且极少有严重过敏反应发生。

2 针对癫痫持续状态的AEDs

针对早期癫痫持续状态，主要予苯二氮卓类药物，常用药物有地西泮、苯妥英钠、10%水合氯醛，静脉滴注可快速阻断癫痫持续状态。异戊巴比妥是目前治疗难治性癫痫持续状态的常用药物，低血压、呼吸抑制、复苏延迟是其主要不良反应。咪达唑仑对血压和呼吸的抑制较异戊巴比妥小。丙泊酚、利多卡因、氯氨酮、硫喷妥钠等药物亦可治疗难治性癫痫持续状态。低剂量丙泊酚可出现肌强直、诱导癫痫发作、角弓反张等症状，大剂量应用可出现严重不良反应。一项研究表明，大剂量输注丙泊酚可引起丙泊酚输注综合征，即低血压、代谢性酸中毒、高脂血症、脂肪肝、横纹肌溶解症、急性心动过缓进展至心搏骤停等严重并发症[28]。

3 中药治疗癫痫

中医称癫痫为痫病，治疗讲究辨证论治、预防调护为主。田茸等[29]对单味药治疗癫痫频次进行统计，结果显示使用频次最多的是石菖蒲，其次为全蝎、天麻、半夏、僵蚕、甘草、胆南星、蜈蚣、钩藤、郁金等；按功效进行分类，其中平肝熄风药及安神药具有较高抗癫痫作用。孔祥军等[30]研究显示柴桂温胆定志汤对癫痫患者的临床症状改善明显。赵均峰等[31-32]报道，通窍活血汤、加味通窍活血汤结合AEDs有较好的临床疗效，能显著改善外伤性癫痫患者的发作情况。国内多项研究显示，中西医结合治疗癫痫效果优于单纯西药治疗[33-36]。与西药AEDs比较，中药治疗大多起效慢、毒性及不良反应少，且药效较弱，临床实践证实部分中西药物结合治疗有协同增效的作用，能缩短疗程，减少不良反应。目前中医尚无统一的辨证分型和疗效标准，有待借助现代医学技术的发展，在临床实践中积累经验，为治疗提供参考依据。

4 特殊人群的AEDs治疗

4.1 特殊时期的女性癫痫患者 女性育龄期、妊娠期、哺乳期、围绝经期等癫痫发作会改变下丘脑-垂体-性腺轴的激素分泌，导致女性癫痫患者出现多囊卵巢综合征、高雄性激素血症、高泌乳素血症、不育和停经等生殖内分泌障碍的风险升高[37]。AEDs导致生殖内分泌异常的原因可能为激素代谢水平及性激素结合球蛋白浓度的异常[38]。部分女性患者癫痫发作与月经周期有关，称为月经性癫痫。Reddy[39]研究显示神经类固醇可有效治疗月经性癫痫。女性癫痫患者后代发生畸形的原因包括遗传因素、癫痫发作及AEDs等，目前多数学者认为AEDs是造成畸形的主要原因。

一项来自北美女性癫痫患者妊娠登记中心的数据分析显示，妊娠期服用AEDs的患者后代有发生严重畸形的风险，其中VPA致畸风险最高，可出现神经管缺陷、尿道下裂、心脏缺陷和唇腭裂，PB则有发生心脏缺陷和唇腭裂的风险，暴露于托吡酯的新生儿1.4%出现唇裂，而LEV和LTG致畸风险相对较低[40]。中国抗癫痫专家组指出妊娠期服用AEDs单药治疗的致畸率为3%左右(正常人为2%)，而多药联合治疗致畸率达17%，故妊娠期应尽可能避免多药联合治疗[37]。然而，妊娠可能诱发或加重癫痫发作，给孕妇及胎儿带来生命危险。因此，根据妊娠期不同阶段孕妇体内激素水平不同、体重指数及血容量变化，定期监测血药浓度，调整剂量，以最小有效剂量控制癫痫发作，避免使用高致畸药物，做好产前检查，及时补充叶酸及维生素K。

产后AEDs的使用建议在产后数周内逐渐减量至妊娠前水平。通常情况下，VPA、PB、PHT、CBZ、LTG等药物在乳汁内的浓度比透过胎盘屏障的药物浓度低，对胎儿影响较小，但LEV在乳汁内浓度较高，其相关风险缺乏临床数据。在母乳喂养过程中，应观察新生儿有无AEDs相关不良反应，如易激惹、睡眠不良、镇静、体重减轻、肌张力降低、吸吮无力等现象。2013年美国食品药品监督管理局发布丙戊酸盐具有致畸及后代智商降低的风险。因此，AEDs可能影响后代智力发育，尤其是PB和VPA，但新型AEDs的致畸风险有待进一步临床研究。

4.2 儿童癫痫患者 儿童癫痫患者用药需根据不同生长发育阶段的生理特点，在有效药物浓度的监测下根据临床疗效调整剂量，注意有无药物相关不良反应。选择AEDs时，根据癫痫综合征的选药原则,考虑药物对患儿认知功能的影响，权衡利弊，调整治疗方案。目前VPA、LTG是全面强直阵挛发作、强直发作、阵挛发作、肌阵挛发作和失张力的首选药物。痫性脑病伴Lennox-Gastaut综合征、慢波睡眠期持续性棘慢波、Landau-Kleffner综合征等特殊癫痫综合征，除AEDs治疗外，可选用肾上腺皮质激素、生酮饮食等方法。

有肝脏病变(合并线粒体病、有机酸血症等)并癫痫的患儿，尽量避免使用VPA，Alpers病并癫痫的患儿禁用VPA。对于不伴结节性硬化的West综合征的癫痫患儿予类固醇或氨基烯酸治疗，而结节性硬化引起的West综合征的癫痫患儿首选氨己烯酸。儿童良性癫痫伴中央颞区棘波、Panayiotopoulos综合征或晚发性枕叶癫痫(Gastaut型)首选CBZ、OXC或LEV。认知功能损害的相关危险因素包括基础病因、发病年龄、癫痫类型、发作频率、病程、脑电图异常类型、AEDs及心理社会因素等。Berg等[41]研究显示发病年龄早、发作控制困难者更易出现注意缺陷、行为障碍和社会功能倒退。Yilmaz等[42]对223名癫痫患儿进行研究，发现AEDs单药治疗12个月后，亚临床甲状腺功能减退症(甲减)发生率VPA为28%，OXC为21.4%，PB为18.2%，CBZ为13.9%，LEV未发生亚临床甲减，表明除了LEV外，其他AEDs对甲状腺功能均有不同程度的损害。

4.3 老年癫痫患者 流行病学研究表明，老年癫痫患者多有心脑血管疾病、高血压、糖尿病等疾病，可能与肝酶诱导或抑制药物引起的代谢障碍有关[43-44]。老年患者多已出现骨质疏松，长期使用AEDs多对肝酶有诱导或抑制作用，故专家建议尽量避免使用有肝酶诱导作用的AEDs，并及时补充维生素D和钙剂，系统性考虑与患者服用的其他非AEDs的相互作用及多种AEDs联合应用的影响。

综上，癫痫药物治疗应达到控制发作或最大限度地减少发作次数、不良反应少、使患者保持或恢复基本生理、心理和社会功能状态的效果。根据癫痫发作类型、特殊人群的需要和患者及家属的意愿合理选择用药或避免使用AEDs。密切监测药物不良反应，关注患者生存质量、心理质量，期待具有良好疗效且高耐受性和安全性的AEDs，以改善预后。

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