张 茜，白 海，王存邦，赵丽萍，陆小亚，潘耀柱，薛 峰

嗜血细胞综合征四例分析并文献复习

张 茜，白 海，王存邦，赵丽萍，陆小亚，潘耀柱，薛 峰

目的 分析嗜血细胞综合征(hemophagocytic syndrome， HPS)的临床特征、诊断及治疗，减少误诊误治。方法 回顾性分析我院收治的4例HPS的临床资料，并复习相关文献。结果 本组均以发热为主要表现，1例收治后即明确诊断；3例病初误诊为上呼吸道感染并白细胞减少症。4例均有发热、高脂血症、凝血功能异常、血细胞减少及血清铁蛋白异常增高等症状，后行骨髓穿刺细胞学检查，3例出现组织嗜血细胞，确诊为HPS；1例依据临床表现及医技检查确诊为HPS。予糖皮质激素、抗感染、免疫抑制药物等治疗，症状未见缓解，均因多脏器功能衰竭死亡。结论 HPS临床表现多样，病情进展迅速，若遇及不明原因发热超过1周、抗感染治疗效果差的患者，应考虑到HPS的可能，尽早行相关检查，减少误诊误治。

嗜血细胞综合征；发热；误诊；上呼吸道感染；白细胞减少

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)由Risdall等[1]率先报道，具体发病机制尚不清楚，认为与机体免疫调节功能异常有关。近年HPS发病率呈上升趋势，考虑与病毒和细菌感染、肿瘤、免疫功能紊乱等因素有关。噬血现象是由T淋巴细胞释放的细胞因子诱导吞噬性巨噬细胞活化所致，其增生活化的T淋巴细胞和巨噬细胞释放大量细胞因子和趋化因子，是导致持续发热、高脂血症、凝血功能异常、多脏器淋巴及组织细胞浸润等临床表现的原因。目前临床对HPS的诊断和治疗有了一定的认识，但该病发展迅速，与检查结果不相符时易延误诊治。我院2015年2月—2015年7月收治4例临床表现呈暴发性的HPS,现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料及临床表现 本组男3例，女1例；年龄19～74岁；病程14 d～2月余；均无基础性疾病、吸烟及饮酒史。本组均以发热为主要表现，体温最高达39～40℃，伴头晕、乏力等症状，查体均可触及脾脏增大。

1.2 医技检查 本组均有全血细胞减少，查血白细胞(1.28～3.28)×109/L，血红蛋白62～111 g/L,血小板(31～111)×109/L；活化部分凝血活酶时间56.0～81.9 s，纤维蛋白原0.37～1.22 g/L；乳酸脱氢酶442～2208 U/L，ɑ-羟丁酸脱氢酶569～769 U/L，天冬氨酸转氨酶81～214 U/L，丙氨酸转氨酶59～149 U/L，甘油三酯2.78～3.69 mmol/L；铁蛋白>40000.0 μg/L。乳酸脱氢酶同工酶-1升高(1185 U/L)1例；EB病毒VCA抗体IgG呈弱阳性1例，EBV-DNA为5.32×103copy/ml 1例，CD3+T淋巴细胞占总淋巴细胞的90.85% 1例；可溶性CD25定量为15460 pg/ml 1例，外周血自然杀伤(natural killer, NK)细胞占3.87% 1例。均行心电图检查，示窦性心动过速1例，正常3例；2例行胸部X线检查，其中1例双肺下野见条索状及片状模糊影，右侧胸腔少量积液，1例正常；1例行胸部CT示：双肺渗出影，双侧胸腔积液，邻近肺组织不张，前中纵隔软组织肿块，疑诊为退化的胸腺？4例行腹部CT或B超检查均示脾明显增大，脾门处厚6.2～7.2 cm，肋下1.0～4.4 cm，其中1例伴肝大并腹腔积液。

1.3 误漏诊情况 1例因发热、乏力首次就诊于某三级甲等医院，根据临床表现及实验室检查结果诊断为HPS，诱因不详，经治疗症状好转，未进一步行病因检查，减药过程中病情复发，遂转至我院；3例因发热首次就诊于当地二级甲等医院，初步诊断为上呼吸道感染并白细胞减少症，予抗感染等治疗后症状未见缓解，出现进行性全血细胞下降、肝功能损伤、脾大，遂入我院。

1.4 诊断、治疗及预后 本组均行骨髓穿刺细胞学检查，1例出现少数幼稚型细胞，部分形态不规则，棘状突起占14.4%(疑似嗜血细胞)，IGH基因重排阳性57%，诊断为HPS，考虑为淋巴瘤所致；1例组织细胞比例升高，其中嗜血组织细胞占1.6%，可见异型组织细胞，NK细胞占48.34%，IGH基因重排阳性18%，诊断为HPS，考虑为恶性肿瘤(淋巴瘤)所致；1例未见嗜血细胞，结合相关医技检查诊断为HPS，考虑严重感染所致；1例有核细胞增生活跃，噬血细胞占2.4%，可见少量组织细胞，流式细胞仪检查发现成熟淋巴细胞占15.59%，CD3+T淋巴细胞占总淋巴细胞的90.85%，诊断为HPS，病因不明。

本组1例考虑嗜血原因为淋巴瘤所致，予糖皮质激素、抗感染、免疫抑制等治疗，症状未改善，2周后死亡；1例考虑嗜血原因为恶性肿瘤(淋巴瘤)所致，因未找到确切证据，予相关治疗后病情进展迅速，发病1个月内死亡；1例考虑嗜血原因为感染所致，予对症治疗后病情无改善，家属放弃治疗，要求出院，次日死亡；1例予依托泊苷、甲基泼尼松龙、环孢素A及沙利度胺治疗，同时予抗感染治疗，患者仍持续高热，伴全身关节酸痛，全血细胞进一步降低，血培养阴性，因噬血原因不明，不除外脾脏原发淋巴瘤，遂在全身麻醉下行全脾切除术。术后病理报告：B系淋巴瘤白血病，弥漫大B细胞淋巴瘤可能性大，嗜红细胞组织增生症；免疫组织化学染色示：PAX-5(+)、Ki67>40%(+)，CD20(++)，Cyclin D1部分(+)，MUM1少量(+)，病变形态学改变及免疫表型均不典型。术后予R-CHOP方案(美罗华、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)化疗，治疗过程中体温下降，化疗结束后仍发热，多次血培养检出肠球菌，痰培养及咽拭子检出不动杆菌、铜绿假单胞菌及噬麦芽假单胞菌生长，先后予多种广谱抗菌药物治疗，体温间断正常，但患者仍呈极度衰竭状态，家属拒绝进一步检查及治疗，发病7个月死亡。

2 讨论

2.1 疾病概述 HPS是一种多器官、多系统受累，且进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，是由T淋巴细胞介导的组织细胞异常增生并具有吞噬血细胞现象的组织细胞增生性疾病，是在遗传性或获得性免疫缺陷基础上发生的难以控制的危及生命的过度炎症反应。该病分为原发性和获得性两种类型，其中原发性HPS(如家族性)是一种少见病，主要见于婴幼儿，认为是与细胞体液免疫缺陷有关的常染色体隐性遗传病，90%的患儿于2岁以内发病，病死率高[2]；获得性HPS又分感染性(如病毒、细菌、真菌和寄生虫等感染)、肿瘤相关性(如T细胞淋巴瘤，特别是NK/T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤及儿童系统性EB病毒阳性T细胞淋巴增殖性疾病)和风湿性HPS,是由多种因素启动免疫系统，使T淋巴细胞和活化的巨噬细胞分泌大量细胞因子，加速了疾病的进展[3-5]。本组2例考虑与肿瘤有关，1例考虑与感染有关，1例原因不明。

2.2 临床特点 HPS临床主要表现为持续发热、肝脾增大、全血细胞减少、凝血功能障碍、淋巴结增大、皮疹和黄疸等症状，多数患者病情呈暴发性，常数周至数月内死亡，少数患者呈亚急性发展。该病临床表现由γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-10和M-CSF等促炎性细胞因子的过度分泌引起过度炎性反应所致，而炎性细胞因子是由活化的T淋巴细胞和组织细胞分泌并渗透到组织中，造成组织坏死和多器官衰竭。HPS临床表现多样，病情进展迅速，病死率极高[6]，诊断困难，确诊时多已发生多脏器功能衰竭。本组均以不同程度的发热就诊，查体均有脾大，实验室检查提示多器官功能损伤。

2.3 诊断 根据2004年国际组织细胞协会修订的HPS诊断标准[7]，满足以下任意1条，诊断即可成立：①符合噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic ymphohistiocytosis， HLH)的分子生物学诊断，如PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变。②满足以下5条诊断标准：a.发热；b.脾大；c.血细胞减少且为非骨髓造血功能减低所致，即血红蛋白<90 g/L(新生儿血红蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L；d.高甘油三酰血症和(或)低纤维蛋白原血症，即空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；e.骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞现象而非恶变证据；f.NK细胞活性减低或缺乏；g.铁蛋白≥500 μg/L；h.可溶性CD25(sIL-2R)≥2400 U/ml或乳酸脱氢酶升高。结合上述实验室检查结果，同时行PET-CT、骨髓穿刺细胞学等检查。 本组均以发热就诊，有不同程度的全血细胞减少，铁蛋白及甘油三脂升高，且出现凝血酶原时间延长、电解质紊乱、肾功能异常，仅1例首次骨髓穿刺细胞学检查即找到噬血细胞，明确诊断；1例虽无噬血现象，但符合其他诊断标准，遂诊断为HPS；2例多次骨髓穿刺细胞学检查穿找到噬血细胞，明确诊断。sCD25是人体重要的免疫抑制因子。有研究证明,sCD25增加常伴NK细胞活性降低[8],在继发性HLH中,sCD25活性升高主要由激活的巨噬细胞所引起。本组1例发现sCD25水平明显升高。HPS患者血清铁蛋白水平明显升高，主要分布于肝脏、脾脏和骨髓等网状内皮系统，其升高的原因可能与炎性因子诱导、吞噬细胞异常释放、组织损伤、炎症反应等因素有关[9]。有文献报道，铁蛋白>10000 μg/L时诊断HPS的敏感性为90%，特异性为96%，具有重要临床应用价值[10]。本组4例血清铁蛋白均异常升高。

2.4 治疗 由于HPS病因尚未明确，故治疗困难，预后较差。依托泊苷(VP-16)可非特异性选择作用于单核细胞系统，抑制EB病毒核心抗原决定簇的合成，具有抗EB病毒的作用。有研究表明HPS早期使用VP-16和地塞米松可降低急性期病死率[11]。与淋巴瘤相关的HPS是淋巴瘤患者的危险状态，来势凶险，其淋巴瘤的骨髓浸润及细胞因子的直接作用可抑制造血功能[12]，而细胞因子可激活巨噬细胞，产生噬血现象，使血细胞进一步减少，加重病情。细菌或真菌引发严重感染时，出现发热、血白细胞增多、心率和呼吸加快等症状，临床多诊断为脓毒症，如治疗无效，则血白细胞迅速降低，出现多脏器功能障碍，进一步加速HPS的发展。随着时间延长，病情会出现怎样的转归及是否需要进一步强化治疗或可否行造血干细胞移植是临床值得思考的问题[13]。

2.5 误诊原因分析及防范措施 由于HPS临床表现及医技检查缺乏特异性，且病因寻找较为困难，加之临床对该病认识不足，致误诊误治。本组3例病程早期误诊为呼吸道感染、白细胞减少症。因此，遇及不明原因发热超过1周、抗感染治疗效果差的患者，应考虑到HPS的可能，尽早行相关检查，尤其是病原学检查、骨髓穿刺细胞学检查等，及早诊断和干预[14]，降低病死率，减少误诊误治。

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A Report of 4 Cases and Literatures Review of Hemophagocytic Syndrome

ZHANG Qian, BAI Hai, WANG Cun-bang, ZHAO Li-ping, LU Xiao-ya, PAN Yao-zhu, XUE Feng
(Department of Hematology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command, Lanzhou 730050, China)

Objective To analyze clinical features, diagnosis and treatment of hemophagocytic syndrome (HPS) in order to avoid misdiagnosis and mistreatment. Methods Clinical data of 4 patients with HPS was retrospectively analyzed, and related literature was also reviewed. Results The main manifestation of the 4 patients was fever. Among them, one was confirmed the diagnosis immediately after hospitalization; other three patients were misdiagnosed as having upper respiratory tract infection combined with leucopenia, and symptoms such as fever, hyperlipidemia, coagulation disorders, thrombocytopenia and abnormally elevated serum ferroprotein were all found in four patients. Bone marrow aspiration of cytological examination showed that three patients had hemophagocytic cells, and HPS was confirmed; one was confirmed as having HPS by clinical manifestations and laboratory examinations. Symptomatic treatments such as glucocorticoid, anti-infection and immunosuppressive therapy were given, but the symptoms were not relieved, and then all patients died of multiorgan failure. Conclusion Clinical manifestations of HSP is diversified with rapid development. Clinicians should consider the possibility of HSP for patients having fever of undetermined origin for more than 1 week and poor effect of anti-infection therapy, and give related examinations as early as possible to avoid misdiagnosis and mistreatment.

Hemophagocytic syndrome; Fever; Misdiagnosis; Upper respiratory tract infections; Leukopenia

甘肃省自然科学基金(145RJZA212)；兰州市科技计划项目(2012-1-43)

730050 兰州，兰州军区兰州总医院血液科

白海，E-mail：baihai98@tomcom

R551.12

A

1002-3429(2017)06-0038-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.015

2017-03-21 修回时间：2017-04-21)