李 凡，冯连元，丁 军，焦保权

·误诊研究：内分泌与代谢疾病·

正常血钾型周期性麻痹一例误诊并相关基因检测报告

李 凡，冯连元，丁 军，焦保权

目的 探讨正常血钾型周期性麻痹的误诊原因及相关基因检测进展。方法 对我院收治的1例正常血钾型周期性麻痹的临床资料进行回顾性分析。结果 本例因间断左下肢无力20年，近期症状再次发作入院。曾误诊为脑梗死、线粒体肌病，予相关治疗后症状未见明显好转。后结合医技检查结果，试验性静脉滴注0.9%氯化钠注射液后症状好转，确诊为正常血钾型周期性麻痹。对患者及其两个儿子、两个妹妹进行基因检测，发现患者SCN4A基因外显子13存在杂合变异。结论 正常血钾型周期性麻痹临床罕见，对SCN4A基因编码区进行检测可尽早明确诊断，减少误诊误治。

正常血钾型周期性麻痹；基因检测；误诊；脑梗死；线粒体肌病

周期性麻痹(periodic paralysis, PP)又称周期性瘫痪，是一组以反复发作的骨骼肌迟缓性瘫痪为特征的疾病，肌无力可持续数小时或数周，发作间歇期完全正常，与钾代谢异常有关。根据发作时血清钾浓度，分为低钾型周期性麻痹(HypoKPP)、高钾型周期性麻痹(HyperKPP)和正常血钾型周期性麻痹(NormoKPP)[1]，其中NormoKPP较少见，易误诊，且对其相关基因突变研究更少。我院收治NormoKPP 1例，现分析报告如下。

1 病例资料

男，54岁。因间断左下肢无力20年，近期症状再次发作入院。20年前无明显诱因出现左下肢无力，能站立，行走呈跛行，无晨轻暮重，无力程度与行走时间长短无关，在当地医院诊断为脑梗死，予溶栓、改善循环、营养神经等治疗，症状改善不明显，3个月后不明原因自愈。17年前再次出现双下肢无力，呈持续性，以左侧为重，予改善循环等治疗后效果不佳，遂就诊我院。专科查体：意识清楚，语言流利，眼球运动无异常，视力正常，双侧额纹对称，面部痛温觉正常，吞咽、咀嚼功能正常，双上肢肌力正常，双下肢近端肌力5-级，远端肌力5级，无肌球和肌束震颤，肌张力正常，腱反射减低，四肢痛温觉、深浅感觉无异常，双侧病理征阴性，共济运动正常。多次查血钾水平在4.0～4.2 mmol/L之间，查血乳酸、心肌酶及甲状腺功能均未见异常。行头颅CT及肌电图检查未见异常。遂按线粒体肌病予静脉滴注烟酸及三磷酸腺苷、肌内注射辅酶Q10、口服多种维生素，治疗5 d后双下肢肌力恢复。出院4个月后于晚餐后再次出现左下肢无力，到我院就诊，复查头颅CT、肌电图、血乳酸、心肌酶、甲状腺功能及血钾均无异常；左胫前肌肉活组织病理检查(活检)示：骨骼肌轻度神经源性病理改变伴线粒体增多(左胫前肌)；电镜超微检查显示：线粒体及糖原增多，肌浆网扩张。经改善循环、营养神经等治疗后症状未见改善，综合分析后考虑NormoKPP不除外，遂试验性静脉滴注0.9%氯化钠，后症状很快恢复正常。详细询问病史得知，患者平时饭量较大，喜食盐,且无家族遗传史。根据患者临床特征，结合检查结果和补钠治疗有效，诊断为NomoKPP。

以后每年均有左下肢无力发作，持续2～3个月，有时可自愈，有时静脉滴注0.9%氯化钠后缓解。继之症状发作时输注0.9%氯化钠效果不佳，增加氯化钠浓度后缓解，后逐渐增加静脉滴注氯化钠浓度至3%。近期症状再次发作，静脉滴注高浓度氯化钠病情未缓解，予泼尼松治疗后好转。期间多次查血钾、心肌酶、甲状腺功能、乳酸及肌电图均无异常。后在北京某一医院应用PCR-Sanger测序技术对患者及其两个儿子、两个妹妹的SCN4A基因编码区进行检测示：外显子13存在c.2341G>A(p.Val781Ile)杂合变异，患者及一个妹妹该位点为杂合子，两个儿子和另外一个妹妹该位点为野生型，因患者父母已去世，故未行基因检测。

2 讨论

2.1 临床特点 NormoKPP呈常染色体显性遗传，可散发，西方国家罕见[1]。该病多于10岁以前发病，常于夜间或晨起时发现四肢或部分肌肉瘫痪，甚至出现言语不利、呼吸困难，常持续10 d以上，运动、寒冷、限制钠盐摄入或补充钾盐均可诱发，血清钾浓度正常，病理改变与HypoKPP相似，补充钠盐后症状好转[1]。本例34岁始发病，无家族史，属散发病例，每次发病肌无力持续时间长，最长可达数月，遗留左下肢无力，受累肌肉病理检查提示有糖原增多和肌浆网扩张，与HypoKPP表现类似，随着病程延长对有效药物逐渐产生耐药，如糖皮质激素、醋甲唑胺或乙酰唑胺、美多巴、氢氯噻嗪等药物开始效果好，长时间应用则出现耐药。文献报道补钠对治疗NormoKPP有效[1]。本例病程后期反复多次补钠治疗无效，分析耐药机制可能与钠离子通道开放和关闭有关。

2.2 病因及SCN4A基因突变 近来研究表明编码骨骼肌电压门控钠离子通道的基因突变是引起家族性骨骼肌兴奋性异常的一组疾病的病因，该类疾病称为骨骼肌钠离子通道病。肌纤维细胞膜静息电位去极化是导致PP，包括家族性或散发性PP的原因，当快速超极化电流使钠离子通道灭活而关闭，继续进行的去极化电流使钠通道处于失活状态而关闭，是肌无力发作期引起肌肉兴奋性短暂丧失的原因。

骨骼肌钠离子通道病具有明显的肌强直和肌无力两种类型，前者包括钠离子通道性肌强直(SMC)、先天性副肌强直(PMC)，后者包括PP、先天性肌无力综合征(CMS)。三种类型的PP均与SCN4A基因突变有关。迄今已发现HyperKPP患者SCN4A基因中有21个突变位点，常见的有T704M和M1592V，此外还包括A1156T、M1360V、I1495F、R675G/Q/W、V781I、T1313M等[2]。HypoKPP患者少数由SCN4A基因突变引起，多数因编码钙离子通道的CACNAIS基因突变引起。NormoKPP临床罕见，国内外已发现多个密切相关的SCN4A基因突变位点，目前尚不明确是否存在特异突变位点[3]。有研究发现NormoKPP患者SCN4A基因中有6个突变位点，分别为Met1592V、675G/W/H/Q、T704M等[4-10]。

有文献报道NomoKPP和HyperKPP在发病年龄、肌无力症状、诱发因素和治疗上存在相似之处，在肌无力发作时血清钾浓度不同，但两者均存在SCN4A基因突变，且具有共同的突变位点。有学者认为NomoKPP是HyperKPP变异类型，而不是一种独立的疾病实体，这一观点在学术界存在巨大争议[11]。本例基因检测发现SCN4A基因外显子13存在V781I杂合变异，与文献报道的HyperKPP变异位点相同，说明部分NormoKPP和HyperKPP具有相同的基因突变位点，推测两者可能有部分相同的发病机制。结合文献及本例基因检测结果，推测PP可能为多基因遗传，NomoKPP可能为不完全显性遗传病，因目前基因检测技术对内含子的检测受限，故不能完全除外内含子和外显子变异位点共同导致的常染色体隐性遗传病。

2.3 误诊原因及防范措施 分析本例误诊原因如下：①NomoKPP临床罕见，且患者发病年龄较大，以单侧下肢无力为首发症状，医师对其认识不足，加之临床表现与脑血管病相似，故误诊为脑梗死；②患者反复发作左下肢无力，多次查血钾水平均在正常范围内，肌内注射辅酶Q10后好转，致误诊；③该病多与寒冷、剧烈运动、饱餐、嗜盐、钾摄入增多有关，且多无特异性，易与其他疾病相混淆。提示临床对于原因不明的发作性无力患者要考虑到NomoKPP的可能，及时行SCN4A基因检测，减少误诊误治。

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050082 石家庄，解放军白求恩国际和平医院干部病房(李凡、丁军)，神经内科(冯连元)，生殖遗传中心(焦保权)

R746.3

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1002-3429(2017)06-0029-02

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.011

2017-03-07 修回时间：2017-04-06)