姜连浩，余剑波

依达拉奉联合针灸对老年颅内出血术后脑损伤的治疗作用

姜连浩1，2，余剑波1

目的：探讨依达拉奉联合针灸对老年颅内出血术后患者认知功能的影响。方法：选取颅内出血行微创颅内血肿清除术后的老年患者100例，随机分为对照组和联合治疗组，分别给予依达拉奉及依达拉奉联合针灸疗法。实施格拉斯哥昏迷指数（GCS）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS评分）和事件相关电位P300检测，测定治疗前后外周血C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMP）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）。结果：联合治疗组疗效好于对照组（90%vs 72%,P＜0.05）。两组间治疗前GCS评分、NIHSS评分均无显著差异（P＞0.05），治疗后联合治疗组GCS评分[（51.2±6.7）分]优于对照组[（42.3± 5.2）分,（P＜0.05）]。治疗后NIHSS评分[（35.4±11.2）分]优于对照组[（51.9±13.7）分,（P＜0.05）]。治疗前两组间T-SOD、MMP-9、CRP和P300潜伏期、波幅没有显著差异（P＞0.05）。联合治疗组治疗后T-SOD[（51.2±6.7）U/L]和P300波幅[（5.99± 0.54）V]高于对照组，MMP-9为（35.4±11.2）mg/L、CRP为（54.2±16.7）mg/L，P300潜伏期为（295.68±18.07）ms，均低于对照组（P＜0.05）。结论：依达拉奉与针灸疗法联合可显著改善老年急性颅内出血后脑损伤患者的认知功能状态，可能与其阻断氧自由基级联反应以及缩短P300潜伏期和升高P300波幅有关。

依达拉奉；针灸；颅内出血；脑损伤

颅内出血后脑损伤已成为我国老年人重要的致残原因[1]。颅内出血后脑损伤涉及氧自由基产生、炎症反应因子损伤、兴奋性氨基酸神经毒性[2]，致使神经元细胞损伤、凋亡以及坏死[3]。依达拉奉和针灸均可改善脑损伤后的病理生理变化和认知能力[4-5]，但尚未见两者联合应用改善脑损伤后遗症的相关报道。本研究选取天津市环湖医院2014年8月—2015年8月100例老年颅内出血的患者，采用依达拉奉联合针灸治疗，探讨该疗法对老年患者认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本组共100例高血压颅内出血患者，诊断依据美国心脏协会、美国脑卒中协会卒中委员会、高血压研究委员会、护理质量与预后研究跨学科工作组联合制定的《2007年成人自发性脑内出血治疗指南》制定的诊断标准[6]，且经头部神经影像学检查证实。

1.2 入选标准 年龄65～85岁；性别不拘；高血压颅内出血；发病时间72 h以内；发病前未服用巴比妥类、苯二氮卓类、三环类抗抑郁药或精神抑制类药物者；神志清楚；ASA分级为Ⅱ～III级。无手术或麻醉禁忌，均已实施微创颅内血肿清除术，围术期采用丙泊酚、瑞芬太尼和顺式阿曲库铵进行麻醉诱导和维持。

1.3 排除标准 不明原因发热；癫痫；脑炎；颅脑损伤患者；陈旧性脑梗死；既往脑部手术史者；肝肾功能不全者；各种精神疾患。

1.4 失联原因及其应对措施 预计原因，患者中途退出研究；患者在研究过程中转院治疗；应对措施，按照1∶1比例相应补充受试患者进研究组。

1.5 伦理学考量 本研究获得医院伦理委员会批准实施。患者及其直系家属签署知情同意书。相关诊治和监护措施均以临床指南相关原则为依据，对患者的医疗治疗和安全有充分保障。对入选患者的信息及诊疗记录予以保密，保护患者的隐私权。在中国临床研究注册中心注册研究方案，研究中遵循《渥太华工作组关于临床研究注册的声明》。

1.6 严格遵守双盲原则 研究人员分为4组：第1组研究人员负责筛选和随机分配研究对象；第2组负责施行干预治疗；第3组负责进行观察指标数据的数据采集；第4组负责数据的整理和统计分析以及文章撰写。研究对象的分组情况严格保密：研究对象和具体施行干预治疗的研究人员均不清楚具体分组。4个研究组的研究人员对各自的操作互相保密。

1.7 分组 采用随机数字表法将100例分为两组。对照组（n=50）给予依达拉奉30 mg、生理盐水100 mL，静脉点滴，2次/d，连续给药2周。同时给予改善循环、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等治疗措施。联合治疗组（n=50）在对照组基础上同时联合针灸疗法，每日针灸一次，针刺部位选择合谷穴、极泉穴、太冲穴、风驰穴、肾俞穴、三阴交穴和内关穴，采用平补平泻手法，每次留针时间30 min，1次/d。连续2周。

1.8 神经功能评定 在患者入院后治疗开始前及14 d时分别行神经功能缺损评分并记录。入院后对患者进行评估，包括美国国立卫生研究院卒中评分标准、格拉斯哥昏迷评分标准。

1.9 血液检测 两组在治疗前及治疗2周后采集空腹静脉血，检测：⑴C应蛋白（C-reactive protein，CRP），采用免疫比浊法检测；⑵基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），采用酶联免疫吸附法测定；⑶总超氧化物歧化酶(T-SOD)，采用羟胺法检测。

1.10 P300检测 P300检测在屏蔽隔音室中进行，采用丹麦维迪Keypoint 5.1肌电/诱发电位仪，按照国际10/20系统电极安置办法，将记录电极放置于Fz点，参考电极放置于一侧耳垂，前额接地。受试者接受双耳听觉纯音，oddball置于序列刺激，刺激强度70 dB。靶刺激频率2 kHz（占20%），非靶刺激频率1 kHz（占80%）。两种刺激均随机出现，采用纯音。两种刺激均随机刺激序列，计算机自动分析P300波的潜伏期及波幅。波幅（uV）测量选择5个波中波幅最高者，取3次测量的平均值。

1.11 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件进行统计；计量资料采用均数±标准差()表示；组间比较采用t检验或u检验；计数资料采用%表示，组间比较选择χ2检验；疗效的比较采用Ridid分析，P＜0.05认为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组性别、年龄无统计学差异（P＞0.05），见表1。研究过程中均完成了全部研究，无中途退出者，亦无改用其他疗法者。

2.2 治疗效果 联合治疗组疗效好于对照组（P＜0.05）。两组间治疗前GCS评分、NIHSS评分均无显著差异（P＞0.05），治疗后联合治疗组GCS评分（51.2±6.7）分优于对照组的（42.3±5.2）分（P＜0.05）；治疗后NIHSS评分（35.4±11.2）分优于对照组的（51.9±13.7）分（P＜0.05），见表2、表3。

表1 两组研究对象基线资料对比结果（n，）

表1 两组研究对象基线资料对比结果（n，）

组别联合治疗组对照组性别比例(男/女) 30/20 28/22年龄（岁）73.8±10.4 72.6±10.4 BIS术前BIS 90.3±12.8 92.0±13.1术中BIS 87.5±14.2 89.5±12.9术后BIS 88.4±11.6 91.0±13.5手术时间（min）122.5±25.7 125.4±33.2麻醉时间（min）105.4±19.9 101.2±20.0

表2 两组病例治疗效果对比（n，%）

T-SOD、MMP-9、CRP和P300变化 治疗前两组间T-SOD、MMP-9、CRP和P300潜伏期、波幅没有显著差异（P＞0.05）。联合治疗组治疗后T-SOD（51.2±6.7）U/L和P300波幅（5.99±0.54）V高于对照组，MMP-9为（35.4±11.2）mg/L、CRP为（54.2± 16.7）mg/L和P300潜伏期为（295.68±18.07）ms低于对照组（均P＜0.05），见表3、表4和图1、图2。

表3 两组患者神经功能损伤情况比较（）

表3 两组患者神经功能损伤情况比较（）

注：与对照组相比，aP＜0.05；与治疗前相比，bP＜0.05

组别联合治疗组对照组GCS评分（分）治疗前22.5±4.2 23.2±4.5治疗后51.2±6.7a、b 42.3±5.2bNIHSS评分（分）治疗前122.3±28.6 126.7±29.3治疗后35.4±11.2a、b51.9±13.7 T-SOD（U/L）治疗前22.5±4.2 23.2±4.5治疗后51.2±6.7a、b 42.3±5.2bMMP-9（mg/L）治疗前122.3±28.6 126.7±29.3治疗后35.4±11.2a、b51.1±13.5bCRP（mg/L）治疗前155.7±31.5 159.4±32.1治疗后54.2±16.7a、b77.5±21.4b

表4 两组患者事件相关电位比较（）

表4 两组患者事件相关电位比较（）

注：与对照组相比，aP＜0.05；与治疗前相比，bP＜0.05

组别联合治疗组对照组潜伏期（ms）治疗前329.23±21.24 335.45±31.39治疗后295.68±18.07a、b310.05±25.15b波幅（V）治疗前4.38±0.62 4.43±0.73治疗后5.99±0.54a、b5.60±0.66b

图1 联合治疗组患者事件相关电位

图2 对照组患者事件相关电位

3 讨论

研究老年高血压患者颅内出血后所致的脑损伤预后常不佳[7]，局部脑组织的缺血再灌注诱发的局部脑组织的炎症反应[8]。颅内出血后脑损伤涉及氧自由基产生、炎症反应因子损伤、兴奋性氨基酸神经毒性、细胞内钙超载、细胞酸中毒、线粒体破坏、细胞凋亡和血液循环动力学的异常等，以上因素可相互作用，最终致使神经元细胞发生损伤、凋亡以及坏死，其中自由基形成和炎症因子损伤是颅内出血后脑损伤的核心环节[9]。在颅内出血发生后，拮抗炎症因子和自由基损伤等致病因素，减少线粒体损伤，切断效应阶段出现的神经元凋亡级联反应，将有利于改善颅内出血后脑功能损伤[10]。目前主张应用多种手段进行多靶点、多环节的综合性治疗措施，并联合应用多种神经保护方案，也即“鸡尾酒疗法”[11]。鸡尾酒疗法可以治疗不同阶段的出血性脑损伤不同时期，从而多靶点和多途径发挥优势，使其功效达到互补、协同和叠加，从而得到良好疗效[11]。

依达拉奉是临床常用的脑保护剂和自由基清除剂，其能够清除自由基，抑制脂质过氧化，进而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤[12]。针灸可以通过调控CO、NO等气体信使分子的基因表达来保持氧化/抗氧化系统的平衡，这从微观分子生物学基础上为针灸调气理论提供了现代科学依据,也与中医的“气机”理论不谋而合[13-14]。针灸可以扶持正气，祛邪外出的功效。在针刺的具体操作过程中可以通过不同的补泻手法来泻其有余,补其不足,制约机体在应激状态下病理的偏盛或偏衰,最终使得相互抑制的双方重新趋于平衡状态。针灸具有改善缺血区脑组织局部血流量的作用，阻止脑缺血后血流量下降的效应[15]。此外，针灸可抑制脑缺血区自由基的产生[16]，提高缺血区脑组织SOD活性[17]，降低MDA含量，从而阻止脂质过氧化反应对脑缺血神经元的损伤[18]。另外，针灸可显著改善脑缺血后自发脑电和体感诱发电位的变化，保护缺血性脑神经元的机能活动[19]。其次，脑缺血后兴奋性氨基酸过度释放，导致缺血区谷氨酸和天门冬氨酸积蓄增多。研究发现，针灸可降低缺血区脑组织中兴奋性氨基酸的含量，从而有效抑制“兴奋毒性”作用，保护缺血性脑损伤[20-21]。事件相关电位P300广泛应用于神经心理认知功能障碍的研究，P300潜伏期延长可作为临床预测早期认知减退的依据[22]。

本研究发现，针刺联合依达拉奉治疗显著改善老年急性颅内出血后脑损伤患者的认知功能状态，可能与其阻断氧自由基级联反应以及缩短P300潜伏期和升高P300波幅有关。与对照组比较，联合依达拉奉与针灸组治疗后P300波幅显著增高，P300潜伏期明显缩短，表明与单用依达拉奉治疗相比，针刺联合依达拉奉治疗能显著改善患者脑损伤后的认知功能状态，提高病人的预后水平。此外，本研究结果表明，针刺联合依达拉奉治疗组外周血中MMP-9、CRP含量较治疗前明显降低，T-SOD含量升高。与对照组比较，联合治疗组MMP-9、CRP含量降低，T-SOD含量升高。功能检测也发现，两组治疗后GCS评分、NIHSS评分均均高于治疗前；且针刺联合依达拉奉治疗组治疗后GCS评分、NIHSS评分均高于对照组。这说明针刺能够阻断氧自由基，减轻炎症反应，改善病人的认知功能。

针刺能够提高依达拉奉治疗效果，显著改善老年急性颅内出血后脑损伤患者的认知功能状态，其机制和针刺能够阻断氧自由基级联反应以及缩短P300潜伏期和升高P300波幅有关。

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（收稿：2016-01-26 修回：2016-05-20）

（责任编辑 李文硕）

Effect of Edaravone Combined Acupuncture Therapy on Brain Injury after Operation in eldly Patients with Intracranial Hemorrhage

JIANG Lian-hao,YU Jian-bo Department of Anesthesiology,Tianjin Nankai Hospital,Tianjin(300100),China

Objective To investigate the effect of edaravone combined with acupuncture therapy on cognitive function of elderly patients with intracranial hemorrhage after operation.MethodsTotal 100 elderly patients with intracranial hemorrhage were divided into two group randomly.The observation group received edaravone treatment combined with acupuncture and moxibustion,light quantum blood auto infusion therapy,and the control group received just edaravone therapy.GCS,NIHSS score and event related potential P300 were detected in the patients.The peripheral blood CRP,MMP-9 and T-SOD were measured before and after treatment.ResultsThe curative effect of observation group was better than that of control group(P＜0.05).There was no significant difference in GCS score and NIHSS score between the two groups before treatment(P＞0.05).After treatment,the GCS in observation group was(51.2±6.7)score,which was better than that in control group(P＜0.05).After treatment,the NIHSS was(35.4±11.2)score,which was better than that of control group(P＜0.05).There was no significant difference in latency,amplitude of T-SOD,MMP-9,CRP and P300 between the two groups before treatment(P＞0.05).The T-SOD was(51.2±6.7)U/L and P300 was(5.99±0.54)V in observation group,which were higher than those in the control group.MMP-9 was(35.4±11.2)mg/L,CRP was(54.2± 16.7)mg/L and P300 latency was(295.68±18.07)ms,which were lower than that of control group(P＜0.05).ConclusionEdaravone combined acupuncture in the treatment of acute intracranial hemorrhage in the brain injury can block the oxygen free radical cascade reaction,and then make the brain's bio-electrical activity to normal,so as to improve the cognitive function of patients.

Edaravone;acupuncture;intracranial hemorrhage;brain injury

R651.1+5

A

1007-6948(2017)01-0050-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.01.014

国家自然科学基金项目（81372096）；天津市卫计委科技基金（2014KZ048）

1.天津市南开医院麻醉科（天津 300100）

2.天津市环湖医院麻醉科（天津 300222）

余剑波，E-mail：jianboyu99@sina.com